Diagnóstico e Classificação da Diabetes Mellitus

CLASSIFICAÇÃO DE DIABETES MELÍCITOS E OUTRAS CATEGORIAS DE REGULAMENTO GLUCOSE

Atribuir um tipo de diabetes a um indivíduo depende muitas vezes das circunstâncias presentes no momento do diagnóstico, e muitos indivíduos diabéticos não se encaixam facilmente em uma única classe. Por exemplo, uma pessoa com diabetes mellitus gestacional (GDM) pode continuar hiperglicémica após o parto e pode ser determinada a ter, de facto, diabetes tipo 2. Alternativamente, uma pessoa que adquire diabetes devido a grandes doses de esteróides exógenos pode tornar-se normoglicêmica uma vez que os glicocorticóides são descontinuados, mas pode desenvolver diabetes muitos anos depois, após episódios recorrentes de pancreatite. Outro exemplo seria uma pessoa tratada com thiazides que desenvolve diabetes anos mais tarde. Porque os thiazides em eles mesmos raramente causam hyperglycemia severa, tais indivíduos têm provavelmente o tipo 2 diabetes que é exacerbado pela droga. Assim, para o clínico e paciente, é menos importante rotular o tipo particular de diabetes do que entender a patogênese da hiperglicemia e tratá-la eficazmente.

Diabetes tipo 1 (β-destruição de células, geralmente levando à deficiência absoluta de insulina)

Diabetes mediada por munição.

Esta forma de diabetes, que representa apenas 5-10% daqueles com diabetes, anteriormente englobados pelos termos diabetes insulino-dependente, diabetes tipo I, ou diabetes juvenil-adolescente, resulta de uma destruição autoimune mediada por células do pâncreas do tipo β. Os marcadores da destruição imunológica da célula β incluem autoanticorpos de células ilhotas, autoanticorpos para insulina, autoanticorpos para descarboxilase do ácido glutâmico (GAD65) e autoanticorpos para as fosfatases tirosina IA-2 e IA-2β. Um e normalmente mais destes autoanticorpos estão presentes em 85-90% dos indivíduos quando a hiperglicemia de jejum é inicialmente detectada. Além disso, a doença tem fortes associações HLA, com ligação aos genes DQA e DQB, e é influenciada pelos genes DRB. Estes alelos HLA-DR/DQ podem ser predisponentes ou protetores.

Nesta forma de diabetes, a taxa de destruição de células β é bastante variável, sendo rápida em alguns indivíduos (principalmente bebês e crianças) e lenta em outros (principalmente adultos). Alguns pacientes, particularmente crianças e adolescentes, podem apresentar cetoacidose como primeira manifestação da doença. Outros apresentam hiperglicemia de jejum modesta que pode mudar rapidamente para hiperglicemia grave e/ou cetoacidose na presença de infecção ou outro stress. Outros ainda, particularmente adultos, podem reter a função celular residual β suficiente para prevenir a cetoacidose por muitos anos; tais indivíduos acabam por se tornar dependentes da insulina para sobreviver e correm o risco de cetoacidose. Neste último estágio da doença, há pouca ou nenhuma secreção de insulina, como manifestado por níveis baixos ou indetectáveis de peptídeo C plasmático. O diabetes imune ocorre comumente na infância e adolescência, mas pode ocorrer em qualquer idade, mesmo nas 8ª e 9ª décadas de vida.

Destruição imunitária de β-células tem múltiplas predisposições genéticas e também está relacionada a fatores ambientais ainda pouco definidos. Embora os pacientes sejam raramente obesos quando apresentam este tipo de diabetes, a presença de obesidade não é incompatível com o diagnóstico. Esses pacientes também são propensos a outras doenças auto-imunes, como a doença de Graves, tireoidite de Hashimoto, doença de Addison, vitiligo, espru celíaco, hepatite auto-imune, miastenia gravis e anemia perniciosa.

Diabetes idiopática.

Algumas formas de diabetes tipo 1 não têm etiologias conhecidas. Alguns destes pacientes têm insulinopenia permanente e são propensos à cetoacidose, mas não têm evidência de auto-imunidade. Embora apenas uma minoria dos pacientes com diabetes tipo 1 se enquadre nesta categoria, dos que têm, a maioria é de ascendência africana ou asiática. Os indivíduos com esta forma de diabetes sofrem de cetoacidose episódica e apresentam graus variáveis de deficiência de insulina entre os episódios. Esta forma de diabetes é fortemente herdada, carece de evidência imunológica para a auto-imunidade celular β, e não está associada ao HLA. Um requisito absoluto para a terapia de reposição insulínica em pacientes afetados pode ir e vir.

Diabetes tipo 2 (variando de predominantemente resistência à insulina com deficiência relativa de insulina até um defeito secretor de insulina com resistência à insulina)

Esta forma de diabetes, que é responsável por ∼90-95% das pessoas com diabetes, anteriormente referida como diabetes não dependente de insulina, diabetes tipo II, ou diabetes do adulto, abrange indivíduos que têm resistência à insulina e geralmente têm deficiência relativa (e não absoluta) de insulina Pelo menos inicialmente, e frequentemente durante toda a vida, esses indivíduos não precisam de tratamento com insulina para sobreviver. Existem provavelmente muitas causas diferentes para esta forma de diabetes. Embora as etiologias específicas não sejam conhecidas, a destruição autoimune das células de β não ocorre, e os pacientes não têm nenhuma das outras causas de diabetes listadas acima ou abaixo.

A maioria dos pacientes com esta forma de diabetes são obesos, e a própria obesidade causa algum grau de resistência à insulina. Os pacientes que não são obesos pelos critérios tradicionais de peso podem ter uma percentagem aumentada de gordura corporal distribuída predominantemente na região abdominal. A cetoacidose raramente ocorre espontaneamente neste tipo de diabetes; quando vista, normalmente surge associada ao stress de outra doença, como a infecção. Esta forma de diabetes frequentemente não é diagnosticada durante muitos anos porque a hiperglicemia se desenvolve gradualmente e, em estágios iniciais, muitas vezes não é suficientemente grave para que o paciente note qualquer um dos sintomas clássicos da diabetes. No entanto, esses pacientes correm um risco maior de desenvolver complicações macrovasculares e microvasculares. Enquanto os pacientes com essa forma de diabetes podem ter níveis de insulina que parecem normais ou elevados, os níveis mais altos de glicose no sangue desses pacientes diabéticos resultariam em valores ainda mais altos de insulina se sua função celular β tivesse sido normal. Assim, a secreção de insulina é defeituosa nestes pacientes e insuficiente para compensar a resistência insulínica. A resistência à insulina pode melhorar com a redução de peso e/ou tratamento farmacológico da hiperglicemia, mas raramente é restaurada ao normal O risco de desenvolver esta forma de diabetes aumenta com a idade, obesidade e falta de actividade física. Ocorre mais frequentemente em mulheres com MDL prévio e em indivíduos com hipertensão ou dislipidemia, e a sua frequência varia em diferentes subgrupos raciais/étnicos. Está frequentemente associada a uma forte predisposição genética, mais do que a forma auto-imune da diabetes tipo 1. Entretanto, a genética desta forma de diabetes é complexa e não está claramente definida.

Outros tipos específicos de diabetes

Defeitos genéticos do tipo β-cell.

Formas transversais de diabetes estão associadas a defeitos monogenéticos na função celular de β-cell. Estas formas de diabetes são frequentemente caracterizadas pelo aparecimento de hiperglicemia em idade precoce (geralmente antes dos 25 anos de idade). São referidas como diabetes maturacional do jovem (MODY) e são caracterizadas por secreção de insulina prejudicada com o mínimo ou nenhum defeito na acção da insulina. São herdados em um padrão autossômico dominante. Anormalidades em seis loci genéticos em diferentes cromossomos foram identificadas até à data. A forma mais comum está associada a mutações no cromossoma 12 em um fator de transcrição hepática referido como fator nuclear hepatocitário (HNF)-1α. Uma segunda forma está associada a mutações no gene da glucokinase no cromossomo 7p e resulta em uma molécula defeituosa de glucokinase. A glucokinase converte glicose em glucose-6-fosfato, cujo metabolismo, por sua vez, estimula a secreção de insulina através da célula β. Assim, a glucokinase serve como “sensor de glicose” para a célula β. Devido a defeitos no gene da glucokinase, o aumento dos níveis plasmáticos de glicose é necessário para que se possam obter níveis normais de secreção de insulina. As formas menos comuns resultam de mutações em outros fatores de transcrição, incluindo HNF-4α, HNF-1β, fator promotor de insulina (IPF)-1, e NeuroD1.

Mutações pontuais no DNA mitocondrial têm sido associadas com diabetes mellitus e surdez A mutação mais comum ocorre na posição 3243 no gene tRNA leucina, levando a uma transição A-to-G. Uma lesão idêntica ocorre na síndrome MELAS (miopatia mitocondrial, encefalopatia, acidose láctica e síndrome do tipo acidente vascular cerebral); entretanto, o diabetes não faz parte desta síndrome, sugerindo diferentes expressões fenotípicas desta lesão genética.

Anormalidades genéticas que resultam na incapacidade de converter proinsulina em insulina foram identificadas em algumas famílias, e tais características são herdadas em um padrão autossômico dominante. A intolerância à glicose resultante é leve. Da mesma forma, a produção de moléculas mutantes de insulina com a conseqüente ligação do receptor prejudicado também foi identificada em algumas famílias e está associada a uma herança autossômica e apenas moderadamente prejudicada ou mesmo ao metabolismo normal da glicose.

Defeitos genéticos na ação da insulina.

Existem causas incomuns de diabetes que resultam de anormalidades geneticamente determinadas da ação da insulina. As anormalidades metabólicas associadas a mutações do receptor de insulina podem variar de hiperinsulinemia e hiperglicemia modesta a diabetes grave. Alguns indivíduos com estas mutações podem ter acantose nigricans. As mulheres podem estar virilizadas e ter ovários císticos aumentados. No passado, esta síndrome era denominada de resistência à insulina tipo A. Leprechaunismo e a síndrome de Rabson-Mendenhall são duas síndromes pediátricas que têm mutações no gene receptor de insulina com alterações subsequentes na função do receptor de insulina e resistência extrema à insulina. A primeira tem características faciais características e geralmente é fatal na infância, enquanto a segunda está associada a anormalidades dos dentes e unhas e hiperplasia da glândula pineal.

Alterações na estrutura e função do receptor de insulina não podem ser demonstradas em pacientes com diabetes lipoatrófico insulino-resistente. Portanto, assume-se que a(s) lesão(ões) deve(m) residir nas vias de transdução de sinal pós-receptor.

Doenças do pâncreas exócrino.

Um processo que difusamente fere o pâncreas pode causar diabetes. Os processos adquiridos incluem pancreatite, trauma, infecção, pancreatectomia e carcinoma pancreático. Com exceção do causado pelo câncer, os danos ao pâncreas devem ser extensos para que o diabetes ocorra; adrenocarcinomas que envolvem apenas uma pequena porção do pâncreas têm sido associados ao diabetes. Isto implica um mecanismo que não seja a simples redução da massa celular em β. Se suficientemente extensa, a fibrose cística e a hemocromatose também danificarão as células β e prejudicarão a secreção de insulina. A pancreatopatia fibrocálcica pode ser acompanhada de dor abdominal irradiando para as costas e calcificações pancreáticas identificadas no exame radiográfico. Fibrose pancreática e cálculos de cálcio nos ductos exócrinos foram encontrados na autópsia.

Endocrinopatias.

Hormonas evirais (por exemplo, hormônio do crescimento, cortisol, glucagon, epinefrina) antagonizam a ação da insulina. O excesso destas hormonas (p.ex., acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, respectivamente) pode causar diabetes. Isso geralmente ocorre em indivíduos com defeitos pré-existentes na secreção de insulina, e a hiperglicemia normalmente se resolve quando o excesso hormonal é resolvido.

Somatostatinoma e hipocalemia induzida por aldosteronomia pode causar diabetes, pelo menos em parte, pela inibição da secreção de insulina. A hiperglicemia geralmente se resolve após a remoção bem sucedida do tumor.

Droga – ou diabetes induzido por produtos químicos.

Muitas drogas podem prejudicar a secreção de insulina. Estes medicamentos podem não causar diabetes por si só, mas podem precipitar a diabetes em indivíduos com resistência à insulina. Nesses casos, a classificação não é clara porque a sequência ou importância relativa da disfunção das células β e da resistência insulínica é desconhecida. Certas toxinas como Vacor (veneno de rato) e pentamidina intravenosa podem destruir permanentemente as células do pâncreas β. Felizmente, tais reacções medicamentosas são raras. Existem também muitos medicamentos e hormônios que podem prejudicar a ação da insulina. Exemplos incluem ácido nicotínico e glucocorticóides. Pacientes que receberam o interferão α foram relatados para desenvolver diabetes associado a anticorpos de células ilhotas e, em certos casos, deficiência grave de insulina. A lista mostrada na Tabela 1 não inclui tudo, mas reflete as formas mais comumente reconhecidas de diabetes induzidas por drogas, hormônios ou toxinas.

Infecções.

Certos vírus têm sido associados à destruição de células β. O diabetes ocorre em pacientes com rubéola congênita, embora a maioria desses pacientes tenha HLA e marcadores imunológicos característicos do diabetes tipo 1. Além disso, coxsackievírus B, citomegalovírus, adenovírus e papeira têm sido implicados na indução de certos casos da doença.

Formas incomuns de diabetes imunomediada.

Nesta categoria, existem duas condições conhecidas, e outras são prováveis de ocorrer. A síndrome do homem duro é um distúrbio auto-imune do sistema nervoso central caracterizado pela rigidez dos músculos axiais com espasmos dolorosos. Os pacientes geralmente têm títulos altos dos autoanticorpos GAD, e aproximadamente um terço desenvolverá diabetes.

Anti-anticorpos receptores de insulina podem causar diabetes por ligação ao receptor de insulina, bloqueando assim a ligação da insulina ao seu receptor nos tecidos alvo. No entanto, em alguns casos, estes anticorpos podem agir como agonistas da insulina depois de se ligarem ao receptor, podendo assim causar hipoglicemia. Os anticorpos receptores de anti-insulina são ocasionalmente encontrados em doentes com lúpus eritematoso sistémico e outras doenças auto-imunes. Tal como em outros estados de extrema resistência à insulina, os doentes com anticorpos receptores de anti-insulina têm frequentemente acantose nigricans. No passado, esta síndrome era denominada de resistência à insulina tipo B.

Outras síndromes genéticas por vezes associadas à diabetes.

Muitas síndromes genéticas são acompanhadas por um aumento da incidência de diabetes mellitus. Estas incluem as anormalidades cromossômicas da síndrome de Down, síndrome de Klinefelter e síndrome de Turner. A síndrome de Wolfram é um distúrbio autossômico recessivo caracterizado pelo diabetes insulino-deficiente e pela ausência de β-células na autópsia. As manifestações adicionais incluem diabetes insípido, hipogonadismo, atrofia óptica e surdez neural. Outras síndromes estão listadas na Tabela 1.

Diabetes mellitus (GDM)

GDM é definido como qualquer grau de intolerância à glicose com início ou primeiro reconhecimento durante a gravidez. A definição se aplica independentemente de a insulina ou apenas modificação da dieta ser usada para tratamento ou se a condição persistir após a gravidez. Ela não exclui a possibilidade de que a intolerância à glicose não reconhecida possa ter sido prévia ou iniciada concomitantemente com a gravidez. O GDM complica ∼4% de todas as gravidezes nos EUA, resultando em ∼135,000 casos anualmente. A prevalência pode variar de 1 a 14% das gestações, dependendo da população estudada. GDM representa cerca de 90% de todas as gestações complicadas pela diabetes.

Deterioração da tolerância à glicose ocorre normalmente durante a gravidez, particularmente no 3º trimestre.

Indice de tolerância à glicose (IGT) e glicose em jejum (IFG)

O Comitê de Especialistas (1,2) reconheceu um grupo intermediário de sujeitos cujos níveis de glicose, embora não preenchendo os critérios para diabetes, são, no entanto, muito altos para serem considerados normais. Este grupo é definido como tendo níveis de glicose em jejum (FPG) ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l) mas <126 mg/dl (7,0 mmol/l) ou valores 2-h no teste de tolerância à glicose oral (OGTT) de ≥140 mg/dl (7,8 mmol/l) mas <200 mg/dl (11,1 mmol/l). Assim, as categorias de valores de FPG são as seguintes:

• FPG <100 mg/dl (5,6 mmol/l) = glicose de jejum normal;

• FPG 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l) = IFG (glicose de jejum prejudicada);

• FPG ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l) = diagnóstico provisório de diabetes (o diagnóstico deve ser confirmado, como descrito abaixo).

As categorias correspondentes quando o OGTT é utilizado são as seguintes:

• 2-h glicose pós-carga <140 mg/dl (7.8 mmol/l) = tolerância normal à glicose;

• 2-h glicose pós-carga 140-199 mg/dl (7,8-11,1 mmol/l) = IGT (tolerância à glicose prejudicada);

• 2-h glicose pós-carga ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l) = diagnóstico provisório de diabetes (o diagnóstico deve ser confirmado, como descrito abaixo).

Patientes com IFG e/ou IGT são agora referidos como tendo “pré-diabetes” indicando o risco relativamente alto de desenvolvimento de diabetes nestes pacientes. Na ausência de gravidez, o IFG e a IGT não são entidades clínicas por direito próprio, mas sim factores de risco para a diabetes futura, bem como para a doença cardiovascular. Eles podem ser observados como estágios intermediários em qualquer um dos processos da doença listados na Tabela 1. O IFG e a IGT estão associados à síndrome metabólica, que inclui a obesidade (especialmente a obesidade abdominal ou visceral), a dislipidemia do tipo hiperglicérido e/ou baixo-HDL, e a hipertensão arterial. Vale a pena mencionar que a terapia nutricional médica que visa produzir 5-10% de perda de peso corporal, exercício e certos agentes farmacológicos têm demonstrado de forma variável prevenir ou retardar o desenvolvimento da diabetes em pessoas com IGT; o impacto potencial de tais intervenções para reduzir o risco cardiovascular não foi examinado até o momento.

Nota que muitos indivíduos com IGT são bastante euglicêmicos em suas vidas diárias. Indivíduos com IFG ou IGT podem ter níveis normais ou quase normais de hemoglobina glicosilada. Indivíduos com IGT frequentemente manifestam hiperglicemia somente quando desafiados com a carga de glicose oral utilizada no OGTT padronizado.