Introduction
Diltiazem (DTZ) é um bloqueador de canais de cálcio 1,5 benzotiazepina sintetizado em 1971 (H. Kugita et al., U. S. Pat. 3,562,257) que é classificado como um bloqueador de canais de cálcio classe III (The WHO committee: Vanhoutte e Paoletti et al (1987)) e como agente anti-arrítmico classe IV Vaughan e Williams (1984). DTZ tem sido usado e ainda é prescrito na medicina cardiovascular como: 1. um antianginal, 2. um anti-hipertensivo e 3. um agente antiarrítmico. O medicamento é geralmente administrado por via oral para a terapia crónica destas condições. Além da formulação clássica de acção curta, estão disponíveis no mercado várias formulações de libertação lenta para administração uma vez por dia. Formulações intravenosas também estão disponíveis para uso em medicina de emergência.
Efeitos farmacológicos:
Cardiovascular: Estudos iniciais mostraram que a DTZ tem a capacidade de relaxar artérias contraídas com altas concentrações de K+ ou norepinefrina (NE) in vitro Kikkawa et al (1988) Nagao et al (1976). Logo notou-se que este efeito inibitório era mais pronunciado se os vasos fossem contraídos com K+ elevado do que com NE e que o seu efeito desapareceu nas preparações banhadas com soluções contendo altas concentrações de Ca++ (revisto em Cauvin et al (1983)). Estes achados sugerem que a DTZ induziu uma redução no influxo intracelular de Ca++ Cauvin et al (1982).
DTZ induz vasodilatação cerebral em macacos Rhesus anestesiados e previne espasmos induzidos por 5-HT e PGF2 alfa na artéria basilar do gato Murata et al (1982). A ação anti-hipertensiva do diltiazem tem sido demonstrada em vários modelos experimentais, como o rato espontaneamente-hipertensivo (SHR), renal hipertenso e DOCA/salina de ratos. O efeito diurético do diltiazem foi observado em SHR Nagao et al (1982). Em ratos espontaneamente hipertensivos e Wistar Kyoto também foi observado que a DTZ induz apenas taquicardia reflexa mínima e retenção de sal quando comparada a outros bloqueadores dos canais de cálcio Narita et al (1983). Diltiazem aumenta o fluxo colateral ao miocárdio colateral dependente sob condições simulando angina pectoris instável Nagao et al (1975) Franklin et al (1980). A capacidade da DTZ de exercer efeito inotrópico negativo foi demonstrada in vitro nos músculos papilares dos gatos e também foi observado que este efeito é mais proeminente nos músculos isquêmicos. Estes dados sugeriram um papel da DTZ como droga antianginal e a eficácia da droga nesta indicação foi demonstrada posteriormente em modelos animais da doença Bush et al (1982). A atividade antianginal do medicamento foi explicada como conseqüência da diminuição da demanda de oxigênio miocárdico de alterações hemodinâmicas favoráveis, e da diminuição do fluxo transmembrana Ca++ durante a isquemia e reperfusão Bush et al (1982) Szekeres et al (1985).
Um efeito protetor da DTZ sobre os danos induzidos pela reperfusão de isquemia cardíaca – ou hipoxia/reoxigenação – tem sido relatado Ichihara e Abiko (1983) Takeo et al (1988) Tanonaka et al (1999). Isto foi atribuído à atenuação da sobrecarga de Ca++ Nishida et al (1999) ou ao efeito de dispersão de energia devido ao efeito inotrópico negativo Sakamoto et al (2000). Como o L-cis-diltiazem, que é pelo menos 30 vezes menos potente que o D-cis-diltiazem no bloqueio dos canais de Ca++, tem uma atividade cardioprotetora marcada, é improvável que a cardioproteção dependa do bloqueio dos canais de CaV.
Foi também claramente demonstrado que o DTZ relaxa células musculares lisas não vasculares, como as de Ishikawa et al (1985).
Muito recentemente, usando uma tela funcional de alto rendimento, Ma et al, (2007) descobriram que o diltiazem é um agonista no receptor de ghrelin humano (GHSR1a). Entre os metabólitos diltiazem, N-demethyl-DTZ (designado MA), desacetyl-DTZ (designado M1) e desacetyl-N-demethyl-DTZ (designado M2) foram mais eficazes e/ou mais potentes que o diltiazem, enquanto M4 e M6 apresentaram fraca atividade agonista, e os metabólitos M8 e M9 estavam inativos. Dados os conhecidos efeitos benéficos da grelina na função cardiovascular, incluindo reduções na resistência vascular, vasodilatação, aumentos no fluxo microvascular, aumentos na fração de ejeção do ventrículo esquerdo e no débito cardíaco, e cardioproteção nos modelos de lesão de isquemia-reperfusão, estes resultados lançam uma nova luz na compreensão da farmacologia do diltiazem e podem abrir caminho para o desenvolvimento de derivados do diltiazem com maiores propriedades cardioprotetoras. Também deve ser enfatizado que o desenvolvimento de derivados de diltiazem atuando sobre receptores de ghrelin pode ser de interesse também para aplicações não-cardiovasculares dada a relevância deste peptídeo na função biológica tão diversa quanto a ingestão de alimentos ou a motilidade intestinal.
Neurológico e comportamental:
DTZ abole oscilações intracelulares de Ca++ em neurônios corticais de ratos cultivados in vitro Wang e Gruenstein (1997) e inibe a liberação de neurotransmissores evocados por vários estímulos, como a exposição à veratridina em cortes striatais de ratos Dobrev et al (1998); este último efeito parece ser dependente do bloqueio do canal CaV tipo P Dobrev et al (1999). (1988) e potencializa a atividade antiepiléptica da fenitoína De Sarro et al (1992), mas, quando usada em altas concentrações, induz convulsões em animais e uma atividade epiléptica bifásica com estouro ictal seguido por uma depressão de longa duração na região CA1 de cortes cerebrais agudos Popoli et al (1991). Paquet-Durand et al (2006) propõem um possível papel da DTZ na proteção dos neurônios contra danos isquêmicos. Quando injetada intraperitonealmente, a DTZ aumenta os sintomas depressivos evocados no teste de desespero comportamental em camundongos Srivastava e Nath (2000). Ao contrário dessa observação, foi relatado que a DTZ diminui a ansiedade que se desenvolve durante o teste mais labirinto em ratos retirados de etanol crônico, diazepam Pucilowski e Kostowski (1991) ou a suposição de nicotina Biala e Weglinska (2005). De acordo com um efeito ansiolítico da droga, tem sido observado que a DTZ diminui a ansiedade e o comprometimento motor induzido pelo isolamento em ratos Jankowska et al (1991).
DTZ microinjeções no núcleo ventral accumbens facilitam a capacidade de uma dose de sub-limiar de cocaína para estabelecer preferências de local Chartoff et al (2006). Também tem sido relatado que em ratos DTZ potencia a analgesia da morfina, mas este efeito parece ser pelo menos em parte dependente de uma interação farmacocinética entre estas duas drogas Maeda et al (2002) Shimizu et al (2004).
DTZ administração intranasal diminui a ingestão de alimentos e atenua o ganho de peso em ratos Amer e Maher (2005).