Os locais de ação das drogas que afetam a transmissão da dopamina são mostrados na Fig. 1. Muitos medicamentos afetam diretamente a transmissão da dopamina, seja bloqueando ou estimulando seus receptores. Por exemplo, os antipsicóticos são antagonistas da dopamina, enquanto a bromocriptina, usada para tratar a hiperprolactinemia e a doença de Parkinson, é um agonista da dopamina.
Os medicamentos de importância clínica actuam indirectamente, por exemplo, levodopa, que é convertida em dopamina, ou anfetamina, que liberta dopamina das lojas terminais. Outros medicamentos aumentam a concentração sináptica de dopamina, bloqueando a sua absorção ou metabolismo. Por exemplo, a cocaína é um potente inibidor do transportador de recaptação de dopamina e esta pode ser a base das suas propriedades viciantes. Por outro lado, a selegilina, um inibidor da MAO-B, eleva a concentração de dopamina ao inibir a sua decomposição.
| Table 1 Effects mediated by dopamine receptor subfamilies which have therapeutic potential (see text for more detail) |
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| Receptor subfamily | Location | Action | Therapeutic potential |
| Central | |||
| D1 and D2 | substantia nigra and striatum | motor control | agonists – Parkinson’s disease |
| D1 and D2 | limbic cortex and associatedstructures | information processing | antagonists – schizophrenia |
| D2 | anterior pituitary | inhibits prolactin release | agonists – hyperprolactinaemia |
| Peripheral | |||
| D1 | blood vessels | vasodilatation | agonists – congestive |
| D1 | proximal tubule cells | natriuresis | heart failure and |
| D2 | sympathetic nerve terminals | decreases release | hypertension |
Regardless of the mechanism of action of these drugs, the end effect is determined by the interaction of dopamine with its receptors, which in turn is dependent on the localisation and characteristics of the receptors involved (Table 1). Much research has focused on these two features to explain the many central and peripheral effects of dopamine.
Central dopaminergic pathways
Techniques to define dopaminergic neurons (which synthesise and release dopamine) and localise dopamine receptors have identified 8 distinct dopamine pathways in the brain (Fig. 2). Duas dessas vias têm atraído grande interesse devido ao seu possível envolvimento em processos patológicos:
- a via nigrostriatal projetando-se da substantia nigra para o estriato (caudato e putamen), a região envolvida no controle da função motora. A degeneração dos neurônios dopaminérgicos da via nigrostriatal está associada aos sintomas motores da doença de Parkinson, ou seja, bradicinesia, tremor e rigidez.
- as vias mesolímbica e mesocortical projetando-se da área tegmental ventral para as áreas límbicas e córtex límbico respectivamente, regiões associadas com cognição e emocionalidade. Há evidências de que a atividade excessiva da neurotransmissão da dopamina na via mesolimbica pode estar subjacente aos sintomas positivos da esquizofrenia, ou seja, distúrbio do pensamento, delírios e alucinações.
Subtipos de receptores de dopamina
Os efeitos da dopamina não podem ser todos explicados pela interacção com um único receptor. Isto levou à classificação dos receptores dopaminérgicos em subtipos D1 e D2, com base em respostas fisiológicas ou bioquímicas. Os receptores D1 estimulam enquanto que os receptores D2 reduzem, ou não mudam, a atividade da adeniliclase. (Adenilil ciclase é a enzima que converte o trifosfato de adenosina em adenosina monofosfato cíclico que medeia a resposta pós-sináptica à dopamina). Seguiu-se o desenvolvimento de agonistas e antagonistas selectivos para cada subtipo, permitindo investigar a sua localização e função. Embora a classificação D1/D2 parecesse inicialmente ser responsável pela maioria dos efeitos da dopamina, investigações posteriores levantaram questões sobre sua adequação.
Esta situação foi parcialmente resolvida nos últimos dois anos pela aplicação de técnicas de biologia molecular resultando na identificação de 5 subtipos de receptores de dopamina farmacologicamente distintos, D1, D2, D3, D4, D5. Estes subtipos pertencem a uma super família de receptores (que inclui receptores alfa e beta adrenoceptores e receptores muscarínicos) caracterizados estruturalmente pela presença de 7 regiões de membranas (domínios transmembrana) que formam o sítio de ligação da dopamina (Fig. 3). Os receptores D1 e D5 são classificados como membros da subfamília D1 porque têm 80% de semelhança (homologia) das sequências de aminoácidos nos domínios transmembrana. Da mesma forma, como os receptores D2, D3 e D4 também compartilham uma homologia substancial, eles são classificados como membros da subfamília D2. As duas subfamílias diferem em homologia nos domínios transmembrana e isso fornece uma base estrutural para a sua seletividade farmacológica.
p> receptores dopaminérgicos
D1 subfamília receptora – subtipos receptores D1 e D5
D2 subfamília receptora – subtipos receptores D2, D3 e D4
p>p> Embora a biologia molecular tenha facilitado a identificação e localização dos subtipos receptores de dopamina, a elucidação de suas funções aguarda o desenvolvimento de medicamentos que ativam ou bloqueiam seletivamente determinados subtipos. Embora algum progresso tenha sido feito na identificação de fármacos seletivos, ele se limitou principalmente à reavaliação do perfil farmacológico dos fármacos existentes.
Subfamília receptora de D2
Localização e funções
Receptores pós-sinápticos D2 estão presentes em áreas de projeção dopaminérgica como o estriato, áreas límbicas (núcleo accumbens, tubérculo olfatório), hipotálamo e hipófise. Os receptores D2 também estão localizados presinapticamente na substantia nigra pars compacta, área tegmental ventral e estriato, onde funcionam para inibir a liberação de dopamina.
A ativação da subfamília receptora D2 estriatal em ratos resulta em uma síndrome comportamental conhecida como estereotipia, composta por farejar e roer repetitivamente, acompanhada por um aumento da atividade dos animais. Os comportamentos repetitivos observados em pessoas após a ingestão de anfetaminas podem ter uma base neuroquímica semelhante. Em contraste, o bloqueio da subfamília receptora de D2 striatal produz aumentos acentuados da rigidez muscular em ratos e uma síndrome do tipo Parkinson em humanos. Tanto em ratos quanto em humanos, a administração de um antagonista D2 resulta em um rápido e grande aumento na liberação de prolactina da hipófise anterior, já que a inibição da liberação de prolactina pela dopamina é bloqueada.
Os subtipos D3 e D4 são muito menos abundantes que o subtipo D2 e têm uma distribuição diferente. Os receptores D3 estão localizados predominantemente em regiões límbicas, com baixas concentrações no estriato, enquanto os receptores D4 são encontrados no córtex frontal, amígdala, médio-cérebro e medula. Os efeitos mediados por esses receptores não são conhecidos, embora um papel autorreceptor (pré-sináptico) tenha sido sugerido.
Implicações para a terapia
Os efeitos provocados por agonistas e antagonistas da dopamina dependem da sua seletividade. As drogas seletivas afetam predominantemente um subtipo e, portanto, seria esperado que tivessem menos efeitos adversos do que as drogas não seletivas que têm um espectro de atividade mais amplo. Uma consideração da subfamília D2 ilustra os potenciais benefícios terapêuticos do desenvolvimento de drogas seletivas.
A subfamília receptora D2 tem sido implicada nos sintomas positivos da esquizofrenia, pela observação de que a potência clínica das drogas antipsicóticas está relacionada à sua afinidade com a subfamília receptora D2, e não com a D1. Entretanto, como os receptores da subfamília D2 são encontrados tanto na região límbica quanto na striatal, seu bloqueio resulta, respectivamente, na desejada redução da psicose e no aparecimento indesejado de efeitos adversos do tipo Parkinson. O bloqueio dos receptores D2 que inibem a liberação de prolactina resulta em concentrações aumentadas de prolactina plasmática.
A recente clonagem e identificação do receptor D3 tem atraído interesse. Sua localização nas áreas límbicas sugere que ele pode desempenhar um papel nas funções cognitivas e emocionais e, portanto, ser um alvo importante para a terapia com medicamentos antipsicóticos. Esta hipótese é apoiada pelos achados de que drogas antipsicóticas anteriormente consideradas seletivas para os receptores D2 (raclopride e pimozida), bem como drogas antipsicóticas não seletivas (flupenthixol e clorpromazina) e a droga atípica, a clozapina, interagem todas com os receptores D3. Se o bloqueio dos receptores D3 estiver envolvido em efeitos antipsicóticos, então os antagonistas selectivos D3 podem muito bem proporcionar uma terapia com medicamentos antipsicóticos livre de efeitos adversos motores e hormonais. Por outro lado, o uso de agonistas dopaminérgicos livres de atividade D3 na doença de Parkinson seria previsto para reduzir a incidência de efeitos adversos semelhantes aos da psicose.
O membro mais recentemente descoberto da subfamília D2, o receptor D4, também está a atrair interesse por razões semelhantes. De particular destaque são os resultados de um estudo post-mortem que mostrou um aumento de 6 vezes na ligação do receptor D4 no cérebro de pessoas diagnosticadas com esquizofrenia, em comparação com os controles. A clozapina tem uma afinidade 10 vezes maior para o receptor D4 do que o receptor D2 e esta pode ser a base da sua acção antipsicótica. A falta de efeitos adversos extra piramidal da clozapina pode estar relacionada ao fato de que apenas níveis baixos de receptores D4 são encontrados no estriato.
Subfamília receptora D1
Localização e funções
O receptor D1 difere estruturalmente do D2 de várias maneiras (Fig. 3). A distribuição dos receptores D1 corresponde às regiões de projeção dos neurônios dopaminérgicos. Assim, as maiores quantidades de D, receptores são encontradas no estriato, núcleo accumbens e tubérculo olfactivo. Os efeitos mediados pelos receptores D1 em humanos não são claros, apesar dos agonistas D1 produzirem um grooming intenso e comportamentos mastigatórios vazios em animais experimentais.
Simplesmente, a função do receptor D5 recentemente clonado é desconhecida. Ele é menos abundante que o receptor D1 e tem uma distribuição diferente no cérebro, sendo encontrado em montagens mais altas no hipocampo e hipotálamo, com menores quantidades no estriato e no córtex frontal.
Interessantemente, em estudos experimentais, os efeitos mediados pelos receptores da subfamília receptora D2 são dependentes da estimulação simultânea da subfamília receptora D1 e assim uma função de “habilitação” foi atribuída à subfamília receptora D1. A base neuroquímica desse efeito “habilitador” do receptor D1 sobre as ações mediadas por D2 não é clara, mas não está relacionada a mudanças na atividade da ciclase adenylyl. Uma consequência dessa complexa interação é que, uma vez que efeitos adversos extra piramidais podem ser produzidos tanto por antagonistas D1 quanto D2, esforços para reduzir sua incidência usando antagonistas com mais atividade D1 têm sido mal sucedidos. Por outro lado, o envolvimento dos receptores D1 no controle motor pode explicar porque o agonista D2, bromocriptina, é mais eficaz quando administrado com levodopa (já que a dopamina tem atividade D1 e D2) no manejo dos sintomas motores da doença de Parkinson.
Receptores periféricos de dopamina
Receptores periféricos de dopamina mediam uma variedade de efeitos incluindo alterações no fluxo sanguíneo, taxa de filtração glomerular, excreção de sódio, liberação de catecolamina e efeitos inotrópicos no coração.
Localização e funções
i. Subfamília D1
Receptores D1 foram localizados nos vasos dos leitos cerebral, coronário, renal e mesentérico e na artéria esplênica. A ativação resulta em vasodilatação. Também têm sido mostrados em vários locais do rim, incluindo a medula interna e externa, os glomérulos e os túbulos convolutos proximais, onde sua ativação aumenta a excreção de sódio e água. Estudos recentes de clonagem confirmaram que ambos os subtipos de receptores D1 e D2 expressos no cérebro também são expressos no rim.
ii. A subfamília D2
receptores D2 foram encontrados no coração, artéria mesentérica, rim e medula adrenal. Os receptores D2 estão localizados em terminais nervosos simpáticos e causam vasodilatação pela inibição da liberação de noradrenalina. Duas populações de receptores D2 foram identificadas, uma das quais se pensa ser a mesma que o receptor central de D2. RNA mensageiro para o receptor D3 foi encontrado nos rins, mas a confirmação das semelhanças entre as subfamílias D2 central e periférica aguarda os resultados de outros estudos de clonagem.
Informações terapêuticas
Dopamina tem papéis importantes na regulação cardiovascular através dos seus efeitos nos vasos sanguíneos e suas ações renais, embora seu papel central no controle da pressão arterial permaneça não resolvido. As evidências de que a dopamina age como uma hormona natriurética intrarrenal e que a formação de dopamina intrarrenal é defeituosa na hipertensão essencial são de particular interesse. Isto levou à busca de drogas que estimulam seletivamente os receptores periféricos D1 para tratar a hipertensão e a insuficiência cardíaca congestiva. Embora esse objetivo ainda não tenha sido alcançado, o uso de agonistas D1 como o fenoldopam proporcionou mais informações sobre o papel da dopamina na periferia e abriu caminho para o desenvolvimento futuro de drogas.
p>Conclusão
A última década trouxe uma riqueza de novas informações sobre as ações da dopamina no cérebro e na periferia, e estabeleceu seu papel em patologias tão variadas quanto esquizofrenia, doença de Parkinson e hipertensão essencial. Mais recentemente, a aplicação de técnicas de biologia molecular revelou a existência de pelo menos 5 subtipos de receptores de dopamina que facilitam a compreensão da diversidade das ações da dopamina. O cenário está agora pronto para o desenvolvimento de drogas seletivas para determinados subtipos receptores que podem ser usadas para elucidar a função do subtipo receptor e tratar distúrbios da função dopaminérgica.
AINDA LIDERAÇÃO
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