Angina de pecho estable: qué fármacos o combinaciones utilizar en qué pacientes

Introducción

A pesar de las modernas técnicas de intervención coronaria percutánea (ICP) y de injerto de derivación de la arteria coronaria (IDAC), un porcentaje significativo de pacientes con enfermedad arterial coronaria estable (EAC) seguirá experimentando o desarrollará síntomas de angina recurrentes. Varios estudios aleatorios y meta-análisis han demostrado que aproximadamente el 30% de los pacientes revascularizados por una enfermedad coronaria estable siguen experimentando síntomas de angina, independientemente del procedimiento (ICP o BAC). Así pues, el uso de fármacos antianginosos representa un tratamiento habitual en esos pacientes. Las directrices actuales de la ESC sugieren el uso de fármacos de primera y segunda línea para el tratamiento de la angina estable; sin embargo, estos pacientes suelen tener, si no siempre, varios factores de riesgo concomitantes o comorbilidades que, por un lado, alteran el enfoque terapéutico y, por otro, pueden haber provocado en la práctica el desarrollo de su enfermedad arterial coronaria. En este artículo vamos a resumir la evidencia en las recomendaciones de tratamiento de la angina estable para individualizar el tratamiento de los pacientes según sus características particulares y comorbilidades.

Tratamiento de la angina estable en condiciones específicas

Angina estable y niveles de presión arterial

Las guías actuales de la ESC sobre el tratamiento de la angina de pecho estable recomiendan el uso de bloqueadores del sistema renina-angiotensina (SRA) ya que pueden alterar favorablemente el pronóstico, así como el uso de bloqueadores de los canales de calcio (BCC), betabloqueantes y nitratos de acción prolongada para el alivio de los síntomas. Sin embargo, hay que tener en cuenta que los bloqueadores del SRA, así como los BCC y los betabloqueantes, representan agentes con importantes efectos antihipertensivos. En efecto, estos agentes son cuatro de las cinco clases de fármacos antihipertensivos propuestos por las actuales directrices de la ESH/ESC para el tratamiento de la hipertensión arterial . Así, en los pacientes con angina estable que necesitan tratamiento antihipertensivo, las directrices de la ESH/ESC también sugieren el uso de estos agentes ya que, además de la disminución de la presión arterial (PA), estos fármacos también presentan otras propiedades auxiliares (en términos de pronóstico o alivio de los síntomas).

La cuestión de la administración de estos fármacos se encuentra, sin embargo, en pacientes con niveles bajos de PA. Es probable que los niveles bajos de PA puedan provocar eventos cardiovasculares (CV) en pacientes con angina estable, como se explica principalmente por el fenómeno de la curva J (es decir, una mayor incidencia de resultados cuando la PA se reduce notablemente). A pesar de que no existe un umbral validado de PA por debajo del cual los pacientes con cardiopatía coronaria estable (CCPE) pueden presentar acontecimientos adversos, puede utilizarse como referencia un umbral de 120 mmHg en la PA sistólica. Recientemente, los datos de 22.672 pacientes con DCE en el registro CLARIFY revelaron que los pacientes con una PA sistólica/diastólica (PAS/PD) inferior a 120/70 mmHg presentaban un mayor riesgo de eventos CV (HR ajustado 1,56; IC del 95%: 1,36-1,81/ HR ajustado 1,41; IC del 95%: 1,24-1,61, respectivamente). Además, se ha informado repetidamente de un aumento de la incidencia de infarto de miocardio para la reducción de la PA sistólica a menos de 120-130 mmHg en pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca . En el ensayo SPRINT , la reducción de la PA a <120 mmHg se asoció a un aumento de múltiples efectos secundarios como hipotensión, síncope, anomalías electrolíticas y lesión renal aguda, mientras que no hubo ningún beneficio en términos de IM o eventos cardíacos. Recientemente se ha propuesto un algoritmo según el cual los pacientes con angina estable y PAS <120 mmHg deben abstenerse de tomar fármacos antianginosos para evitar reducciones excesivas de la PA (figura 1). Los autores proponen, en cambio, el uso de fármacos que no afecten (o afecten mínimamente) a los niveles de PA en pacientes con niveles de PAS más bajos (<120 mmHg).

Figura 1. Tratamiento individualizado según las comorbilidades y los factores de riesgo de los pacientes.

Angina estable y niveles de frecuencia cardíaca

Existe un sólido conjunto de evidencias que sugieren que el aumento de la frecuencia cardíaca (FC) en pacientes con enfermedad arterial coronaria es deletéreo, ya que incrementa la demanda de oxígeno del miocardio provocando isquemia y síntomas anginosos. Las directrices actuales de la ESC recomiendan el uso de agentes reductores de la frecuencia cardíaca, como los betabloqueantes, la ivabradina y los BCC no dihidropiridínicos (no DHP), para disminuir la FC. Sin embargo, hay que tener en cuenta que una reducción excesiva de la FC no sólo puede ser perjudicial debido a los síntomas y efectos relacionados con la incompetencia cronotrópica, sino que también puede aumentar la incidencia de la fibrilación auricular. Tras los resultados del estudio SIGNIFY , que demostró un mayor riesgo de eventos CV y de fibrilación auricular en los pacientes con una disminución excesiva de la FC, surgió un debate sobre el umbral por debajo del cual no deben utilizarse los agentes reductores de la frecuencia cardíaca. Recientemente, se ha propuesto un nivel de umbral de 60 lpm (excepto para la ivabradina, que no debe iniciarse en frecuencias cardíacas inferiores a 70 lpm según los resultados del estudio SIGNIFY). En los pacientes con frecuencias cardíacas inferiores a este umbral, se aconseja el uso de fármacos con un efecto mínimo o nulo sobre la FC (Figura 1).

Tratamiento de la angina estable en enfermedades específicas

Las guías actuales de la ESC sobre el manejo de la angina estable sugieren el uso de varios fármacos para el alivio de los síntomas, reconociendo sin embargo que ninguno de estos fármacos puede mejorar el pronóstico . Además, parece que los fármacos antianginosos de primera y segunda línea están respaldados por el mismo nivel de evidencia . Por lo tanto, debe considerarse su uso en condiciones específicas en las que los pacientes puedan aprovechar sus efectos auxiliares más allá del alivio de los síntomas.

Pacientes diabéticos con angina estable

Aproximadamente el 33% de los pacientes con EAC estable padecen también diabetes mellitus (DM) . La presencia de DM conlleva una enfermedad vascular más extensa y una carga isquémica más severa (tanto anginosa como silenciosa) . En el tratamiento de los pacientes diabéticos con angina, hay que preferir los fármacos que tienen un perfil metabólico positivo o al menos neutro. La ranolazina es un fármaco antianginoso con efectos favorables en la reducción de los niveles de HbA1c . En un ensayo aleatorio controlado con placebo, el uso de este agente se asoció a una disminución significativa de los niveles de HbA1c, mientras que la proporción de sujetos que alcanzaron una HbA1c <7,0% fue mayor en el brazo de la ranolazina en comparación con el placebo (25,6% frente a 41,2%; p=0,0004). El uso de betabloqueantes en diabéticos ha sido debatido dada la mayor incidencia de DM de nueva aparición o empeoramiento del perfil glucémico en estos pacientes . Parece que estos efectos desfavorables se limitan a la mayoría de los betabloqueantes no vasodilatadores. En efecto, los betabloqueantes vasodilatadores presentan un perfil metabólico favorable, ya que mejoran la sensibilidad a la insulina y no provocan efectos deletéreos en el perfil lipídico. Además, existen algunos datos que apoyan el uso de la trimetazidina en pacientes diabéticos. La administración de este fármaco (20 mg t.i.d. durante dos semanas) en un ensayo aleatorio controlado con placebo dio lugar a una disminución de los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas ; sin embargo, este estudio, así como la mayoría de los estudios con trimetazidina, tenían un tamaño de muestra pequeño.

Por lo tanto, agentes como la ranolazina o los betabloqueantes vasodilatadores con su perfil metabólico favorable, o agentes como la ivabradina, el nicorandil, los BCC y probablemente la trimetazidina con su perfil neutro, deberían ser preferidos en pacientes con angina y DM para el alivio de los síntomas.

Angina estable y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo

Aproximadamente el 70% de los casos de insuficiencia cardíaca (IC) con fracción de eyección reducida están directamente relacionados con la EAC, y en los pacientes con IC y angina estable es preferible administrar fármacos que no sólo reduzcan las crisis de angina sino que también puedan tener efectos pronósticos favorables. La administración de betabloqueantes a los pacientes no sólo reduce los síntomas de la angina, sino que también puede retrasar la evolución de la IC, al tiempo que disminuye la tasa de hospitalizaciones por IC y mejora el pronóstico. Además, el uso de ivabradina en estos pacientes es beneficioso no sólo por el alivio de los síntomas, sino también por la reducción de las hospitalizaciones por IC y la mejora del pronóstico en general . En el ensayo BEAUTIFUL , la administración de ivabradina en pacientes con fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <40% dio lugar a una disminución significativa del criterio de valoración compuesto de infarto de miocardio mortal y no mortal en un 36% (p=0,001) y de la necesidad de revascularización en un 30% (p=0,016) en pacientes con una FC >70 lpm. Por lo tanto, se prefiere el uso de betabloqueantes y/o ivabradina en pacientes con angina estable e IC con fracción de eyección reducida ya que, junto con la reducción de los síntomas, tiene efectos favorables en la reducción de la morbilidad y la mortalidad CV . Por otro lado, el uso de hidralazina/dinitrato de isosorbida en lugar de la tradicional inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona puede ser problemático, ya que esta combinación puede provocar ataques de angina. Asimismo, la seguridad de la ranolazina en pacientes con IC con FE reducida (ICrEF) es incierta, por lo que debe utilizarse con precaución. Los nitratos pueden tener un papel potencial, combinando efectos vasodilatadores y antianginosos. También se ha demostrado que la administración de nicorandil y BCC con dihidropiridina (DHP) es segura en pacientes con IC y disfunción sistólica del ventrículo izquierdo (DSVI). Desgraciadamente, no hay datos significativos respecto al rango de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) medio o preservado de los pacientes con IC (FEVI 40-49% y >50%). Ningún tratamiento ha demostrado todavía, de forma convincente, que reduzca la morbilidad o la mortalidad. Así, en estos pacientes podemos utilizar fármacos antianginosos que también tienen efectos beneficiosos sobre sus comorbilidades.

Angina estable y fibrilación auricular

La fibrilación auricular puede agravar los síntomas de la angina, ya que aumenta la frecuencia cardíaca y, por tanto, el consumo miocárdico de oxígeno. Por lo tanto, en los pacientes con angina estable y fibrilación auricular, deben preferirse los fármacos antianginosos reductores de la frecuencia cardíaca, como los betabloqueantes y los BCC no DHP. Estos fármacos son útiles no sólo para el control agudo de la FC, sino también para el control a largo plazo. No se sugieren agentes reductores de la FC con efectos antianginosos como la ivabradina, ya que este fármaco es ineficaz en la FA. Además, la ivabradina en el ensayo SIGNIFY aumentó la incidencia de fibrilación auricular en comparación con el placebo (5,3% frente a 3,8%, p<0,001) , mientras que un metaanálisis de 21.571 pacientes que evaluó los datos de 11 estudios con ivabradina mostró que el tratamiento con este agente se asoció con un aumento del riesgo relativo de FA de 1,15 (IC del 95%: 1,07-1,24, p=0,0027) . La ranolazina parece suprimir la fibrilación auricular y las arritmias supraventriculares en general. En un estudio retrospectivo en el que participaron 393 pacientes sometidos a CABG, la ranolazina (1.500 mg preoperatorios seguidos de 1.000 mg dos veces al día durante 10 a 14 días) fue superior a la amiodarona (400 mg preoperatorios seguidos de 200 mg dos veces al día durante 10 a 14 días) para la prevención de la fibrilación auricular después de CABG (17,5% frente a 26,5%, p=0,035) . Además, en un ensayo de fase 2 que evaluó los efectos de la ranolazina y la dronedarona solas o en combinación en pacientes con fibrilación auricular paroxística, la combinación de ranolazina 750 mg b.i.d y dosis bajas de dronedarona 225 mg b.i.d dio lugar a reducciones significativas de los episodios de fibrilación auricular en comparación con el placebo.

Posibles combinaciones de fármacos antianginosos

En general, los pacientes con angina estable necesitan más de un fármaco para suprimir los síntomas de la angina. Así, en la mayoría de los estudios se administraron varios fármacos antianginosos además de otros fármacos antianginosos . Sin embargo, no todos los fármacos antianginosos pueden combinarse. La combinación de ivabradina, ranolazina y nicorandil no se recomienda debido al perfil de seguridad desconocido. En efecto, no hay estudios, o muy pocos con tamaños de muestra pequeños, que aborden esta cuestión. Además, tras los resultados del ensayo SIGNIFY , la coadministración de ivabradina con BCC no DHP está contraindicada, ya que dio lugar a una reducción significativa de la FC. En efecto, el verapamilo o el diltiazem son inhibidores moderados del CYP3A4 y la ivabradina se metaboliza por el CYP3A4. Los inhibidores e inductores del CYP3A4 son propensos a interactuar con la ivabradina e influyen en su metabolismo y farmacocinética de forma clínicamente significativa.

Conclusiones

Los pacientes con angina estable suelen tener varias comorbilidades. Debe proponerse un tratamiento individualizado que tenga en cuenta las distintas afecciones y comorbilidades, ya que todos los fármacos antianginosos tienen aproximadamente el mismo nivel de eficacia y no existe un beneficio medible en cuanto a la supervivencia.