Producción de hemoglobina
Los cambios en el desarrollo de la producción de las distintas hemoglobinas se observan en la figura 116-7. Antes del inicio de la formación de otras cadenas, las cadenas de globina no apareadas pueden formar tetrámeros, lo que da lugar a la presencia de ε4.120 Casi inmediatamente después, comienza la producción de cadenas α y ζ, y se forman las hemoglobinas Gower 1 (ζ2-ε2), Gower 2 (α2-ε2) y Portland I (ζ2-γ2).121 Entre las 5 y 6 semanas de gestación, las hemoglobinas Gower 1 y Gower 2 constituyen el 42% y el 24% de la hemoglobina total, respectivamente, y la hemoglobina fetal (α2-γ2) constituye el resto. Entre las semanas 14 y 16, la hemoglobina F constituye el 50% de la hemoglobina total, y a las 20 semanas, forma más del 90% de la hemoglobina.122,123 Se encuentran pequeñas cantidades de hemoglobina A (α2-β2), a partir de las semanas 6 a 8 de gestación. El aumento de la producción de cadenas β que se produce entre las semanas 12 y 20 de gestación explica el repentino aumento de la cantidad de hemoglobina A que se encuentra al final del primer trimestre del embarazo. Pueden encontrarse tetrámeros de cadenas γ (γ4, o hemoglobina Barts) y cadenas β (β4, o hemoglobina H) en condiciones en las que la síntesis de cadenas α está alterada o ausente, como los síndromes de α-talasemia.
La hemoglobina fetal se distingue fácilmente desde el punto de vista inmunológico y bioquímico de la hemoglobina adulta. La característica fisiológica más significativa de la hemoglobina fetal es la menor interacción con el 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). El 2,3-DPG se une a la desoxihemoglobina en una cavidad entre las cadenas β y estabiliza la forma desoxi de la hemoglobina, lo que da lugar a una menor afinidad entre la hemoglobina y el oxígeno. La 2,3-DPG se une con menos eficacia a las cadenas γ de la globina, debido a la diferente secuencia de aminoácidos en la cadena no-α. En consecuencia, el 2,3-DPG no reduce la afinidad por el oxígeno de la hemoglobina F tanto como la de la hemoglobina A.
Existen otras diferencias en las propiedades físicas entre la hemoglobina fetal y la adulta. La hemoglobina F es más soluble en tampones de fosfato fuertes que la hemoglobina A.101 La hemoglobina F se oxida a metahemoglobina más fácilmente que la hemoglobina A, y tiene una afinidad por el oxígeno considerablemente mayor que la hemoglobina adulta como resultado de las diferencias en la unión al 2,3-DPG. La hemoglobina fetal es resistente a la elución ácida, lo que permite diferenciar las células que contienen hemoglobina fetal de las que contienen hemoglobina A.101
El total de cadenas γ en la sangre del feto y del recién nacido comprende entre el 70% y el 80% de las cadenas Gγ. Esta fracción desciende a cerca del 40% a los 5 meses de edad. Esta diferencia única en la producción de cadenas Gγ encontrada en el feto ayuda a distinguir la hematopoyesis fetal de la encontrada en la vida posterior. En situaciones de estrés, el niño mayor y el adulto vuelven a esta forma intrauterina de la estructura de la hemoglobina fetal. Esto ocurre a menudo en estados leucémicos en niños y adultos, y también en otras condiciones.124,125 El retraso en el cambio de hemoglobina F a hemoglobina A se ha observado en condiciones de hipoxia materna,126 en bebés pequeños para su edad gestacional,127 y en bebés de madres diabéticas.128,129 Los niveles elevados de hemoglobina fetal pueden tener efectos protectores en algunos estados de enfermedad, y se ha investigado mucho para identificar la transición de la hemoglobina fetal a la adulta, con el fin de «encender» la expresión del gen de la γ-globina y aumentar la producción de hemoglobina fetal.130 Los reguladores implicados en la producción de hemoglobina F incluyen el linfoma/leucemia de células B 11A, la proteína protooncogén de la mieloblastosis y el factor 1 similar a Krüppel. Además, los microRNAs 15a y 16-1 juegan un papel en la regulación de los genes.
El declive postparto de la producción de hemoglobina fetal y de la distribución intercelular de las hemoglobinas fetales y adultas se ha examinado ampliamente durante los primeros meses de vida. Inmediatamente después del nacimiento, se produce un breve aumento de la concentración de hemoglobina F, seguido de un descenso constante (Figura 116-8). Los estudios de la distribución intercelular de la hemoglobina F, utilizando la técnica de elución ácida relativamente insensible, han demostrado que durante los primeros meses de vida la distribución de la hemoglobina F es bastante heterogénea. A los 3 meses la distribución de la hemoglobina F se vuelve bimodal, con poblaciones de células que contienen hemoglobina F resistente al ácido y poblaciones de células «fantasma» adultas. Estas observaciones han sugerido que las células que contienen hemoglobina fetal son sustituidas por una población de células que contienen hemoglobina adulta durante el periodo postnatal temprano.
Se producen cambios profundos en las tasas de producción de glóbulos rojos inmediatamente antes del nacimiento y durante los primeros meses después del mismo. En función del peso corporal, la producción de glóbulos rojos durante los últimos meses de la gestación es significativamente mayor en comparación con la de la vida adulta. Inmediatamente después del nacimiento, la eritropoyesis se reduce considerablemente, presumiblemente como adaptación al entorno extrauterino, y la producción de glóbulos rojos se produce a un nivel bajo durante las primeras semanas de vida. De los estudios de síntesis de cadenas de globina se desprende que hay una disminución constante y lineal de la síntesis de cadenas γ durante el período de reducción de la eritropoyesis neonatal. Los glóbulos rojos recién sintetizados que aparecen en la circulación cuando se reanuda la eritropoyesis contienen predominantemente hemoglobina adulta. Estas observaciones pueden explicar la breve meseta en la proporción de hemoglobina fetal (pero no los niveles absolutos) después del nacimiento y la aparición de células que contienen predominantemente hemoglobina adulta durante el segundo y tercer mes de vida. Estos hallazgos, junto con los resultados de los análisis de la distribución intercelular de la hemoglobina fetal y adulta mediante métodos inmunológicos sensibles, sugieren, aunque no prueban, que la transición de la producción de hemoglobina fetal a la adulta se produce en la misma población de eritrocitos. Esta conclusión también es coherente con los patrones de producción de cadenas fetales y β en las colonias de glóbulos rojos cultivadas a partir de sangre neonatal.131
Los estudios muestran que el tipo de cadenas de globina producidas en las diferentes etapas del desarrollo no están estrechamente relacionadas con el lugar de la eritropoyesis. Parece que las cadenas ζ y ε se sintetizan tanto en las líneas celulares primitivas como en las definitivas. Además, el cambio de la producción de la cadena γ a la cadena β se produce de forma sincronizada en todo el hígado y la médula ósea durante las últimas etapas del desarrollo fetal. La transición de la síntesis de la cadena γ a la cadena β está más estrechamente relacionada con la edad postconcepcional y no con la edad cronológica.124 Así, los bebés prematuros siguen sintetizando cantidades relativamente grandes de cadenas γ (y de hemoglobina fetal) hasta las 40 semanas de gestación.