CADASIL
CADASIL (Arteriopatía Cerebral Autosómica Dominante con Infartos Subcorticales y Leucoencefalopatía) es una enfermedad hereditaria autosómica dominante que afecta a todas las pequeñas arterias cerebrales. Provoca infartos subcorticales y daños en la materia blanca (leucoencefalopatía) y se debe a diversas mutaciones del gen Notch3 situado en el cromosoma 19.
Epidemiología
Descrita inicialmente en Europa, la enfermedad se ha observado en la actualidad en familias con orígenes étnicos muy diferentes, en todos los continentes. En la actualidad, hay más de cuatrocientas familias en Europa. Todavía no se ha realizado ningún estudio epidemiológico real de CADASIL en Francia. Los autores de un estudio realizado en el oeste de Escocia en 2002 enumeraron 22 pacientes con CADASIL de siete familias de una población de 1.418.990. Teniendo en cuenta los familiares de estos pacientes, que corren el riesgo de ser portadores del gen mutado, los investigadores estimaron la prevalencia en 4,15/100.000 habitantes. Sin embargo, es probable que la frecuencia de la enfermedad esté aún subestimada.
Descripción clínica
Los signos clínicos iniciales, que se observan en el 20% al 30% de los pacientes, son la aparición de migraña con aura que comienza entre los 20 y los 40 años. Los infartos cerebrales (accidentes cerebrovasculares isquémicos) se observan en el 70% al 80% de los pacientes, y suelen aparecer alrededor de los 50 años. También hay trastornos cognitivos (dificultades de concentración y atención, pérdida de memoria), en mayor o menor medida. Estas dificultades se producen muy pronto en el desarrollo de la enfermedad, pero no adquieren importancia hasta los 50 o 60 años. Estas dificultades cognitivas pueden conducir a un cambio en la vida social y, finalmente, a una demencia casi constante en la fase terminal de la enfermedad, combinada con dificultades en la marcha y el equilibrio. En el 10% al 20% de los casos, también hay trastornos psiquiátricos y, en el 5% al 10% de los pacientes, hay ataques epilépticos.
Las migrañas con aura (es decir, las migrañas acompañadas de signos neurológicos) son reportadas por uno de cada cuatro pacientes La frecuencia de las migrañas es extremadamente variable, desde dos veces por semana hasta una cada 3 o 4 años. Los síntomas del aura son, por orden de frecuencia, visuales, sensoriales, afásicos o motores. El aura visual se manifiesta de diversas formas, más frecuentemente como un escotoma centelleante y menos a menudo como una visión borrosa o una hemianopsia lateral homónima. Los trastornos del habla durante los ataques de migraña con aura suelen resumirse en dificultades para expresarse, con una fluidez verbal reducida.
Más de la mitad de los pacientes sufren migraña con aura atípica, es decir, migrañas de inicio repentino con aura, � migraña basilar � o � migraña hemipléjica. En algunos casos, las migrañas pueden ser extremadamente graves, como las observadas en la migraña hemipléjica familiar. Producen episodios de confusión, falta de vigilancia, coma e hipertermia (que pueden durar varias horas o varios días).
Alrededor del 70% al 85% de los pacientes informan de la aparición de un evento isquémico que puede ser una deficiencia neurológica de inicio repentino que se resuelve en menos de 24 horas (AIT ataque isquémico transitorio) o una deficiencia neurológica permanente. En la mayoría de los casos, estos signos indican un infarto cerebral menor que da lugar a los signos tradicionales (síndrome lacunar causado por la oclusión de una pequeña arteria: déficit sensorial puro, déficit motor puro o déficit sensomotor de un lado del cuerpo o hermiparesia atáxica). Estos infartos cerebrales pueden producirse en ausencia de cualquiera de los factores de riesgo vascular habituales (hipertensión arterial, diabetes o hipercolesterolemia).
Las alteraciones del estado de ánimo se observan en uno de cada cinco pacientes. Pueden ser precoces (hasta el 10% de los pacientes), a veces inuagurales y conducen a un error o retraso en el diagnóstico. Algunos pacientes describen síntomas de depresión severa que sugieren melancolía, alternando, en unos pocos casos, con episodios de manía (esto puede llevar al diagnóstico presuntivo de trastorno bipolar). La apatía (pérdida de motivación) es un signo frecuente de la enfermedad, dependiendo de la localización de las lesiones cerebrales. No siempre es secundaria a la depresión.
Los trastornos cognitivos (dificultades con las funciones ejecutivas, la atención y la memoria) son extremadamente frecuentes pero de gravedad variable durante el curso de la enfermedad. La alteración de las funciones ejecutivas (planificación, anticipación, ajuste, autocorrección y flexibilidad mental) es el síntoma más temprano que se observa con mayor frecuencia y puede ser casi imperceptible durante muchos años. Los daños en las funciones ejecutivas se asocian con frecuencia a trastornos de la atención y la concentración. Poco a poco, con la edad, el deterioro se agudiza con la aparición de la apatía, que suele ser el rasgo más observable, y las deficiencias en las funciones motoras (tareas como el dibujo o la escritura realizadas con recursos externos), que sugieren un daño cerebral difuso. Sin embargo, es muy raro que se produzca una afasia grave (dificultades del lenguaje), una apraxia (dificultades en el comportamiento voluntario) o una agnosia (dificultad en el reconocimiento de objetos, personas o lugares con dificultades visuales), rasgos todos ellos observados con frecuencia en la enfermedad de Alzheimer. La memoria semántica (vinculada al conocimiento) y el reconocimiento suelen mantenerse. El deterioro cognitivo suele aparecer de forma gradual, a menudo en ausencia de eventos isquémicos. Por tanto, esta evolución puede sugerir una enfermedad degenerativa. A veces, el paciente empeora repentinamente, por etapas.
La demencia (dificultades cognitivas que afectan a la vida cotidiana del paciente y conducen a una pérdida de independencia) se observa en un tercio de los pacientes, especialmente después de los 60 años. Su frecuencia aumenta con la edad y aproximadamente el 60% de los pacientes mayores de 60 años tienen demencia. A menudo se asocia con otros signos de la gravedad de la enfermedad, por ejemplo, dificultad para caminar, incontinencia urinaria y, a veces, una pseudoparálisis bulbar (dificultad para tragar, risa o llanto espasmódicos).
Curso clínico y pronóstico
La progresión típica de la enfermedad comienza con la aparición de la migraña con aura cuando el paciente tiene 30 años, seguida de eventos cerebrales isquémicos transitorios o constituidos una década más tarde y la aparición gradual de dificultades cognitivas, problemas de equilibrio y de marcha a medida que el paciente se acerca a los sesenta años. La pérdida de independencia con discapacidades motoras y cognitivas es frecuente después de los 60 años (Figura 1)
Este perfil no es constante debido a la importante variabilidad en el curso de la enfermedad, a veces entre varios miembros de una misma familia (es decir, que tienen la misma anomalía genética). En algunos casos, la enfermedad puede producir una minusvalía precoz a los 40 años y, por el contrario, en otros casos, los primeros signos de la enfermedad pueden no aparecer hasta los 70 años.
Figura1: Resumen de la historia natural de la enfermedad
Diagnóstico –
La resonancia magnética (RM) es esencial para el diagnóstico de esta enfermedad. Las señales anormales de la IRM (anomalías en la materia blanca del cerebro) se detectan a veces antes de la aparición de los primeros síntomas de la enfermedad. Estas anomalías aparecen entre los 20 y los 35 años y, por lo tanto, pueden ser incoherentes en este grupo de edad. En cambio, después de los 35 años, todos los portadores del gen mutado presentan anomalías en la RMN que sugieren la enfermedad, tengan o no síntomas. La ausencia total de anomalías en la RM después de los 35 años debe poner en duda el diagnóstico.
Se pueden observar varios tipos de anomalías (Figura 2).
Figura 2: Ilustración de las anomalías en la RM detectadas en las siguientes secuencias: FLAIR (A), T1 (B) y eco de gradiente (C)
Las hiperseñales de materia blanca (A)son constantes cuando se presentan síntomas importantes de la enfermedad. Se observan en las secuencias ponderadas en T2, que muestran extensas áreas hiperintensas dentro de la sustancia blanca del cerebro, asociadas con anormalidades más focales dentro de los núcleos grises profundos, el tálamo y el tronco cerebral. La extensión de las hiperseñales de la sustancia blanca es variable y aumenta con la edad. En los pacientes menores de 40 años, las anomalías de la señal suelen ser puntiformes o nodulares y se distribuyen simétricamente. Gradualmente, a medida que la enfermedad se desarrolla, las hiperseñales se vuelven confluentes y se extienden a toda la sustancia blanca. La presencia de estas anomalías de señal en los lóbulos temporales anteriores (más de 2 de cada 3 pacientes) es muy importante desde el punto de vista diagnóstico por su gran especificidad. No suelen observarse en las enfermedades arteriales cerebrales causadas por la hipertensión o la diabetes.
Los infartos lacunares (B) se detectan en las imágenes ponderadas en T1 en forma de zonas limitadas con señal hipointensa. Son puntiformes o más amplios dependiendo de la cavidad que se forma como característica secundaria después de un infarto menor. Estas lesiones se observan en aproximadamente dos de cada tres pacientes con anomalías en la sustancia blanca del cerebro. Están presentes en la sustancia blanca, los núcleos grises profundos y el tronco cerebral. El volumen total de estas lesiones está fuertemente correlacionado con la gravedad clínica de la enfermedad.
Las microsangrías (C) se observan en uno de cada tres pacientes, por término medio, utilizando secuencias de eco de gradiente o (secuencias T2*) ya que son muy sensibles a la acumulación de subproductos de la hemoglobina en el tejido cerebral. Las hemorragias no suelen producir ningún signo específico pero su presencia parece asociarse, en la mayoría de los casos, a un mayor daño de la pared vascular y a una mayor gravedad de la enfermedad.
Diagnóstico
CADASIL es una enfermedad familiar hereditaria. El modo de transmisión es autosómico dominante (se encuentra con la misma frecuencia tanto en pacientes masculinos como femeninos, el 50% de los hijos de una persona con la enfermedad tienen la anomalía genética).
Figura 3: Árbol genealógico que muestra la transmisión autosómica dominante y los resultados de la resonancia magnética.
El diagnóstico debe discutirse con los pacientes que presentan lesiones simétricas en la sustancia blanca del cerebro y una historia clínica de migraña con aura, AIT o infarto cerebral, alternancias del estado de ánimo o dificultades cognitivas de origen inexplicable.
Es fundamental interrogar a los pacientes y buscar historias clínicas en otros miembros de la familia sugestivas de la enfermedad. Los antecedentes de esclerosis múltiple (a veces se realiza un diagnóstico incorrecto de esclerosis múltiple en pacientes jóvenes tras un primer evento clínico), los eventos vasculares cerebrales o la demencia de inicio gradual con déficit motor en los familiares deben apuntar a una historia familiar de enfermedad de pequeños vasos cerebrales. Sin embargo, la ausencia total de antecedentes familiares no debe llevar a descartar el diagnóstico debido a la posibilidad de una nueva mutación en el gen responsable, causante de nuevos casos esporádicos.
La presencia en una resonancia magnética que muestre hiperseñal en T2 o FLAIR, con distribución simétrica en la sustancia blanca cerebral, especialmente en los lóbulos temporales anteriores aumenta la probabilidad de diagnóstico (CADASIL) debido a la naturaleza específica de estos signos.
Las pruebas para detectar otras causas de daño en las pequeñas arterias cerebrales (análisis de sangre estándar, búsqueda de un síndrome inflamatorio, búsqueda de factores de riesgo vascular con pruebas de hipercolesterolemia, homocisteinemia o glucosa en ayunas, o investigaciones ecográficas de las arterias cervicales e intracraneales) suelen ser negativas.
Si existe una fuerte sospecha del diagnóstico, debe evitarse la realización de una angiografía convencional por el riesgo de que se produzcan síntomas neurológicos graves (cefalea intensa, migraña con aura marcada) que pueden, en algunos casos, ser graves. Este examen suele ser normal, aunque a veces puede mostrar un estrechamiento de las pequeñas arterias. Es preferible realizar una resonancia magnética si se quiere investigar el estado de las arterias medianas y grandes.
Para confirmar el diagnóstico, siempre hay que realizar pruebas genéticas. El gen implicado es el Notch3, situado en el brazo corto del cromosoma 19. Consta de 33 exones, de los cuales 23 (del 2 al 24) codifican para motivos similares al EFG con seis residuos de cisteína. Hasta la fecha, todas las mutaciones responsables de la enfermedad se han localizado en estos exones (exones 2 a 24). Las mutaciones son muy estereotipadas y todas ellas conducen a la adición o pérdida de una cisteína en uno de los motivos similares al EGF. La presencia de una mutación de este tipo confirma sin lugar a dudas el diagnóstico de la enfermedad. En la población francesa, la mutación se encuentra en los exones 3 o 4 del gen Notch3 en el 70% de los casos, mientras que en el 90% al 95% de los casos, la mutación se localiza en uno de los 12 exones siguientes: 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 o 20. En ausencia de una mutación conocida en la familia del paciente, se prueban primero los exones 3 y 4 (70% de sensibilidad), seguidos de los exones 2, 5, 6, 7, 8, 11, 12, 18, 19 o 20 (95% de sensibilidad). Si existen indicios muy claros del diagnóstico (de ahí la importancia de enviar los datos clínicos y la resonancia magnética) y si el análisis anterior ha sido negativo, el cribado puede ampliarse a los últimos exones mutados del gen en un número muy reducido de pacientes con CADASIL. Se estima que la sensibilidad del cribado de los 23 exones que codifican las zonas del EGF en el gen Notch3 es cercana al 100 %.
El diagnóstico raramente puede realizarse mediante una biopsia de piel (biopsia en sacabocados) que muestre el estado de los pequeños vasos. Hay dos enfoques posibles: un estudio de los vasos bajo un microscopio electrónico que muestre la acumulación característica de la enfermedad dentro de la pared de los pequeños vasos, conocida como GOM (material osmiófilo de la gránula), o un estudio utilizando un anticuerpo anti-Notch3 que, bajo el microscopio, pone de manifiesto la acumulación de la proteína Notch3 dentro de la pared vascular. Ambos métodos son muy sensibles pero técnicamente bastante difíciles de utilizar. En la actualidad, estas pruebas se realizan cada vez con menos frecuencia porque las pruebas moleculares se han vuelto más fáciles.
El diagnóstico genético es posible antes de que aparezcan los síntomas de la enfermedad, en los demás miembros de una familia afectada. Sin embargo, las pruebas genéticas sólo se realizan en sujetos sanos sin signos clínicos de la enfermedad que no se hayan sometido a ninguna prueba previa en el marco de una consulta multidisciplinar especializada. Tras una evaluación neurológica (neurólogo), una evaluación psicológica (entrevista con un psicólogo) y una consulta genética (genetista), la solicitud del paciente es evaluada conjuntamente por todos los facultativos y se sugiere un periodo de reflexión de varias semanas antes de cualquier análisis de sangre. El paciente puede solicitar que no se le informe de los resultados de la prueba durante todo el procedimiento, hasta que estén listos los resultados definitivos. Siempre se propone un seguimiento clínico y psicológico una vez dados los resultados.
Actualmente no se realizan pruebas genéticas en menores que no presentan síntomas.
Etiología/patofisiología
Los síntomas de la enfermedad se producen principalmente por las lesiones que se producen dentro del cerebro a medida que la enfermedad progresa. Las lesiones que se observan en la sustancia blanca corresponden a una desmielinización (pérdida de las vainas de mielina que fabrican los oligodendrocitos en la sustancia blanca) y a una pérdida de axones en las neuronas del cerebro. Estas lesiones están asociadas a infartos menores que se producen principalmente en la profundidad del cerebro como resultado de una interrupción del flujo sanguíneo en una zona abastecida por una pequeña arteria. Los infartos pueden dejar una pequeña cavidad u orificio conocido como � lacuna �. En un tercio de los pacientes también pueden verse rastros de pequeñas hemorragias. Los últimos estudios de imagen cerebral muestran que es principalmente la acumulación de infartos menores en el cerebro lo que explica la gravedad de la enfermedad durante la CADASIL.
Las lesiones en la sustancia blanca y los infartos profundos se deben a una reducción de la perfusión cerebral. Se ha observado una disminución del flujo sanguíneo en el cerebro dentro de la sustancia blanca y, a veces, de forma más difusa, dentro del cerebro de los pacientes. La reducción permanente del suministro de sangre (y, por lo tanto, del oxígeno proporcionado por los glóbulos rojos) parece agravarse a medida que la enfermedad progresa, lo que explica la acumulación gradual de lesiones cerebrales y el aumento de la agudeza de los síntomas.
La CADASIL es una enfermedad que afecta principalmente a las paredes de las pequeñas arterias (arteriolas) del cerebro y otros órganos. En muchos casos, las paredes de las arterias se engrosan; en algunos, se vuelven fibrosas. Las células musculares lisas de la capa central de la pared del vaso (media) son anormales o desaparecen gradualmente. Alrededor de ellas, hay una sustancia granular llamada GOM (material osmiófilo granular) que es típica de la enfermedad y visible al microscopio electrónico. Actualmente se desconoce el origen exacto de los depósitos de GOM. Trabajos recientes han demostrado que parte del gen Notch3, que es un receptor en la superficie de las membranas de las células musculares lisas, se acumula cerca del GOM en las paredes de los vasos. Investigaciones recientes en sujetos humanos y ratones con la anomalía genética demostraron que la pared de las arterias pequeñas no se contrae ni se dilata normalmente. Puede ser que el estrechamiento de ciertos vasos, además de esta reacción anormal, produzca la pérdida de perfusión observada en los pacientes con CADASIL.
Todavía no sabemos por qué las mutaciones en el gen Notch3, que conducen a una anormalidad en el receptor Notch3 de la célula muscular lisa del vaso sanguíneo, conducen también a una acumulación de proteínas, a la aparición del GOM y a la degeneración de las células musculares lisas de la pared del vaso. Sin embargo, se ha demostrado claramente el importante papel que desempeña el gen Notch3 en el desarrollo de las arterias pequeñas.
Tratamiento
Hasta la fecha no se conoce ningún tratamiento preventivo específico para esta enfermedad en los pacientes con CADASIL. Debido a la aparición de infartos cerebrales, tradicionalmente se utiliza la aspirina como prevención secundaria, pero no se ha demostrado el beneficio de este tratamiento cuando la enfermedad ya está presente. La posible aparición de hemorragias intracraneales, aunque rara, sugiere que el uso de anticoagulantes sería, por otra parte, arriesgado.
En el caso de la migraña con aura, no se recomiendan los vasoconstrictores por el riesgo teórico de que se produzca una reducción del flujo sanguíneo cerebral en pacientes en situación hemodinámica precaria con disminución del flujo sanguíneo cerebral. Por lo tanto, se recomiendan los AINE y los analgésicos como tratamiento de primera línea de la migraña.
Recientemente se evaluó la utilidad de los inhibidores de la acetilcolinesterasa como medio para ayudar a los pacientes con dificultades cognitivas. Este estudio no encontró ningún efecto significativo del tratamiento con donepezilo sobre la cognición, evaluada por la medida de eficacia primaria, pero se observaron mejoras en varias medidas de la función ejecutiva.
Todos los tratamientos hipotensores (neurolépticos, antihipertensivos) deben utilizarse con cuidado debido al posible riesgo de una disminución del flujo sanguíneo cerebral en pacientes con una perfusión cerebral reducida.
Por otra parte, la fisioterapia es esencial y debe prescribirse ampliamente cuando se presentan signos motores y dificultades con la marcha y el equilibrio, especialmente después de un accidente cerebrovascular. La logopedia se prescribe para mejorar las capacidades de comunicación y lenguaje cuando es necesario.
El apoyo psicológico es crucial en cada etapa de la enfermedad, tanto para el paciente como para la familia y los cuidadores. Debe incluir formas de afrontar las consecuencias psicológicas derivadas de la deficiencia neurológica, una evaluación de los trastornos psicológicos directamente relacionados con la enfermedad, formas de afrontar las consecuencias de la minusvalía dentro del núcleo familiar y asesoramiento psicológico debido al carácter familiar y hereditario de la enfermedad.
Investigación
El trabajo de investigación actual abarca dos áreas:
1) clínicamente, es necesario definir todos los parámetros clínicos y de resonancia magnética necesarios para establecer en el futuro pruebas terapéuticas para una enfermedad rara que se desarrolla lentamente, a lo largo de varias décadas, y profundizar en los factores pronósticos y que podrían explicar los grados variables de gravedad de esta enfermedad, 2) es necesario investigar los mecanismos moleculares que conducen desde la anomalía genética en el gen Notch3 hasta las lesiones observadas en las paredes de los vasos sanguíneos. Esto se está llevando a cabo utilizando modelos animales de la enfermedad.