Hallazgos genéticos
Tabla 1.
Tabla 1. Mutaciones de PANK2 identificadas en pacientes con neurodegeneración asociada a la cinasa de pantotenato.
Se encontraron mutaciones en PANK2 en 66 de las 98 familias de pacientes con síndrome de Hallervorden-Spatz (Tabla 1). De 49 familias cuyos miembros tenían la enfermedad clásica, todos tenían mutaciones en PANK2. De las 49 familias cuyos miembros tenían la enfermedad atípica, se encontraron mutaciones en 17 (35%). Se encontraron mutaciones nulas en 36 de los 92 alelos de los pacientes con enfermedad clásica, pero sólo en 2 de los 31 alelos de los pacientes con enfermedad atípica. Todos los pacientes con dos alelos nulos tenían la forma clásica de la enfermedad.
Dos mutaciones en PANK2, ambas con sentido erróneo, representaban un tercio de los alelos de la enfermedad. G411R constituyó 31 alelos relacionados con la enfermedad en 27 familias, y T418M ocurrió 10 veces en 6 familias. G411R se observó en un fondo de un haplotipo compartido derivado de marcadores que abarcaban 1 cM y flanqueaban PANK2, lo que indica un efecto fundador para esta mutación (datos no mostrados). La mayoría (81%) de las 27 familias con la mutación G411R eran de ascendencia europea. Ninguno de estos cambios de secuencia se observó en ninguno de los más de 100 cromosomas de control.
Una característica intrigante de la mutación G411R es que en seis familias que albergaban esta mutación (cuatro con enfermedad clásica y dos con enfermedad atípica), no se detectó ninguna mutación en el otro cromosoma. Las familias con una sola mutación identificada no se distinguían de las que tenían dos. Con nuestra estrategia actual, algunas mutaciones serían indetectables (por ejemplo, las mutaciones del promotor). Sin embargo, de nueve familias con un solo alelo mutante, seis tenían un alelo con una mutación G411R. Esta observación es llamativa porque en casi todas las familias se detectaron mutaciones en ambos alelos, y sugiere que G411R podría ser semidominante, siendo suficiente un alelo para causar la enfermedad dados ciertos antecedentes genéticos. Contrariamente a esta hipótesis, no se observó ningún fenotipo de enfermedad en los padres portadores de G411R-heterocigotos de las personas afectadas. La exposición ambiental o los efectos modificadores de otros genes, incluidos los de las enzimas que se encuentran aguas abajo en la vía de síntesis de la coenzima A, también podrían tener un papel en la patogénesis de la enfermedad, en concierto con el alelo G411R.
Resultados clínicos
Sobre la base de la información clínica existente, los 123 pacientes que se estudiaron no fueron diferentes de los 63 que se excluyeron debido a una información clínica insuficiente. No se disponía de información sobre cada una de las características clínicas de cada uno de los pacientes incluidos en nuestra cohorte de estudio.
Las características clínicas de nuestra cohorte de 66 pacientes positivos a la mutación PANK2 con enfermedad clásica fueron notablemente homogéneas. La neurodegeneración asociada a la pantenato quinasa se presentó generalmente antes de los 6 años de edad (en el 88 por ciento de los casos), con una edad media (±SD) de inicio de 3,4±3,0 años (rango, 0,5 a 12). Los síntomas de presentación más comunes fueron las dificultades de la marcha o la postura, que se produjeron en 40 de los 51 pacientes de los que se disponía de información (78%). Estos síntomas fueron mucho menos comunes entre los pacientes que tenían la forma de inicio tardío de la enfermedad o que no tenían mutaciones en PANK2 (P<0,001).
Las características neurológicas predominantes eran extrapiramidales e incluían distonía, disartria, rigidez y coreoatetosis (51 de 52 pacientes ). La distonía fue una manifestación temprana casi constante (45 de 52 pacientes). La distonía temprana solía afectar a la musculatura craneal y de las extremidades, predominando posteriormente la distonía axial. La afectación del tracto corticoespinal, con espasticidad, hiperreflexia y signos extensores de los dedos del pie, era frecuente (13 de 52 pacientes), al igual que el deterioro cognitivo (15 de 52 pacientes). No se registraron convulsiones en ningún paciente con enfermedad clásica. Cuarenta y cinco de los 66 pacientes con enfermedad clásica (68%) tenían evidencia clínica o electrorretinográfica de retinopatía. La atrofia óptica fue infrecuente, ya que sólo se produjo en 2 de 66 pacientes (3%). La acantocitosis se registró en el 8% de los pacientes con enfermedad clásica. Dado que la acantocitosis no se busca de forma rutinaria, su verdadera prevalencia entre los pacientes con neurodegeneración asociada a la pantotenato quinasa sigue siendo incierta. Hemos observado que la neurodegeneración clásica asociada a la pantotenato quinasa progresa a un ritmo no uniforme, con períodos de marcado deterioro, que a menudo duran uno o dos meses, intercalados con períodos más largos de estabilidad clínica. La mayoría de los pacientes con neurodegeneración clásica asociada a la pantotenato quinasa (85 por ciento) dejaron de caminar en los 15 años siguientes al inicio de la enfermedad.
Las características clínicas de los 23 pacientes con síndrome de Hallervorden-Spatz atípico y mutaciones en PANK2 fueron heterogéneas. Estos pacientes eran significativamente mayores al inicio de la enfermedad que los pacientes con enfermedad clásica (13,7±5,9 años frente a 3,4±3,0 años , P<0,001). En raras ocasiones, estos pacientes tuvieron problemas inespecíficos muy tempranos (3 de 20 pacientes de los que se disponía de información ), incluido un retraso en el desarrollo (2 de 20 pacientes ). Los defectos extrapiramidales se desarrollaron en 16 de 22 pacientes con enfermedad atípica (73%), pero la distonía y la rigidez fueron generalmente menos graves y de progresión más lenta que en los pacientes con enfermedad clásica. La mayoría de estos pacientes (14 de 22 ) siguieron siendo capaces de caminar hasta la edad adulta, pero en muchos la enfermedad acabó progresando hasta la pérdida de la deambulación independiente. La espasticidad, la hiperreflexia y otros signos de afectación del tracto corticoespinal fueron comunes (3 de 17 pacientes) y progresivos, limitando finalmente la deambulación. Se informó de congelación en 3 de 20 pacientes con enfermedad atípica (15%). La evidencia clínica de retinopatía o atrofia óptica fue mucho menos común que en los pacientes con enfermedad clásica (3 de 15 pacientes , P<0,001).
Un hallazgo inesperado fue que en 9 de los 23 pacientes con neurodegeneración atípica asociada a la pantotenato quinasa (39 por ciento), la dificultad para hablar, incluyendo la palilalia (repetición de palabras o frases) y la disartria, era la única característica de presentación o parte de la enfermedad temprana. En cambio, ningún paciente con neurodegeneración clásica asociada a la pantotenato quinasa presentó un defecto del habla (aunque la disartria se desarrolló posteriormente en 16 de estos pacientes). Los síntomas psiquiátricos con deterioro cognitivo, que recuerdan a la demencia frontotemporal, fueron prominentes en los pacientes con neurodegeneración atípica asociada a la quinasa de pantotenato (6 de los 18 pacientes de los que se disponía de información) y raros en los pacientes con neurodegeneración clásica asociada a la quinasa de pantotenato; estos síntomas incluían cambios de personalidad con impulsividad y arrebatos violentos, depresión y labilidad emocional.
Además, resulta convincente la comparación clínica entre los pacientes con diagnóstico de síndrome de Hallervorden-Spatz atípico que tenían una mutación en PANK2 y los que no. Entre los pacientes cuyos síntomas de presentación se anotaron en los registros médicos, 6 de 18 con enfermedad atípica y mutaciones en PANK2 presentaron dificultades en el habla, mientras que ninguno de los 17 con enfermedad atípica que no tenían mutaciones en PANK2 tuvo esta presentación (P<0,05). Los síntomas psiquiátricos se desarrollaron en 6 de los 18 pacientes con enfermedad atípica y mutaciones en PANK2, pero en ningún paciente con enfermedad atípica sin mutaciones en PANK2 (P<0,05). Por lo demás, los pacientes sin mutaciones en PANK2 eran similares a los que tenían mutaciones: generalmente tenían disfunción extrapiramidal y del tracto corticoespinal; su edad media al inicio de la enfermedad era de 7,0±9,9 años (rango, 0,5 a 38); y sus historias familiares indicaban que tenían hermanos afectados o que sus casos eran esporádicos, ambos hallazgos consistentes con una herencia autosómica recesiva.
Hallazgos radiográficos
Figura 1.
Figura 1. Patrones en la resonancia magnética cerebral ponderada en T2.
La imagen de la izquierda es de un paciente normal. Una imagen de un paciente positivo a la mutación PANK2 con síndrome de Hallervorden-Spatz (centro) muestra hipointensidad (flecha gruesa) con una región central de hiperintensidad (flecha fina) en el globo pálido medial (el signo del ojo del tigre). En una imagen de un paciente con síndrome de Hallervorden-Spatz con mutación negativa (derecha), sólo se observa una región de hipointensidad (flecha) en el globo pálido medial.
Se encontró una sorprendente correlación entre los hallazgos de la RM y la presencia o ausencia de mutaciones en PANK2 en pacientes con síndrome de Hallervorden-Spatz. Todas las resonancias magnéticas revisadas de 28 pacientes con mutaciones en PANK2 (24 con enfermedad clásica y 4 con enfermedad atípica) mostraron áreas bilaterales de hiperintensidad dentro de una región de hipointensidad en el globo pálido medial en imágenes ponderadas en T2, un patrón conocido como «ojo de tigre «9 (Figura 1). Además, los informes de las resonancias magnéticas de otros 41 pacientes con mutación positiva (36 con enfermedad clásica y 5 con enfermedad atípica) describen en detalle que muestran estos cambios específicos. De hecho, no se ha encontrado ningún paciente positivo a la mutación PANK2 que carezca del signo del ojo del tigre.
También encontramos que lo recíproco es cierto; es decir, no encontramos evidencia del patrón del ojo del tigre en la RMN en ningún paciente negativo a la mutación. Las placas de RM de 16 pacientes con mutación negativa sólo mostraban hipointensidad en el globo pálido en imágenes ponderadas en T2 (Figura 1). En este grupo de pacientes, la atrofia cerebelosa y la deposición de hierro en el núcleo rojo y el núcleo dentado fueron características comunes que no se observaron en los pacientes que tenían la enfermedad clásica ni en los que tenían la enfermedad atípica con mutaciones en PANK2. Así, el signo del ojo del tigre está fuertemente correlacionado con las mutaciones de PANK2 (P<0,001).
Sobre la base de esta correlación, evaluamos el valor de la RM cerebral por sí sola para predecir el estado de la mutación. En un pequeño subgrupo de pacientes sintomáticos con síndrome de Hallervorden-Spatz que no se incluyeron en nuestro estudio debido a la insuficiente información clínica, identificamos a seis pacientes únicamente por la presencia del signo del ojo del tigre y analizamos su ADN en busca de mutaciones en PANK2. Se encontró que los seis pacientes tenían mutaciones PANK2 en ambos cromosomas, un resultado que apoya aún más la correlación entre la presencia de estas mutaciones y el signo del ojo del tigre.