Diagnóstico y clasificación de la diabetes mellitus

CLASIFICACIÓN DE LA DIABETES MELLITUS Y OTRAS CATEGORÍAS DE LA REGULACIÓN DE LA GLUCOSA

Asignar un tipo de diabetes a un individuo depende a menudo de las circunstancias presentes en el momento del diagnóstico, y muchos individuos diabéticos no encajan fácilmente en una única clase. Por ejemplo, una persona con diabetes mellitus gestacional (DMG) puede seguir siendo hiperglucémica después del parto y se puede determinar que tiene, de hecho, diabetes de tipo 2. Alternativamente, una persona que adquiere la diabetes debido a grandes dosis de esteroides exógenos puede volverse normoglucémica una vez que se suspenden los glucocorticoides, pero luego puede desarrollar diabetes muchos años después tras episodios recurrentes de pancreatitis. Otro ejemplo sería una persona tratada con tiazidas que desarrolla diabetes años después. Dado que las tiazidas en sí mismas rara vez provocan una hiperglucemia grave, es probable que estas personas tengan una diabetes de tipo 2 exacerbada por el fármaco. Por lo tanto, para el clínico y el paciente, es menos importante etiquetar el tipo concreto de diabetes que comprender la patogénesis de la hiperglucemia y tratarla eficazmente.

Diabetes de tipo 1 (destrucción de las células β, que suele conducir a una deficiencia absoluta de insulina)

Diabetes mediada por el sistema inmunitario.

Esta forma de diabetes, que representa sólo el 5-10% de los diabéticos, antes englobada en los términos diabetes insulinodependiente, diabetes de tipo I o diabetes juvenil, es el resultado de una destrucción autoinmune mediada por las células β del páncreas. Los marcadores de la destrucción inmunitaria de las células β incluyen autoanticuerpos contra las células de los islotes, autoanticuerpos contra la insulina, autoanticuerpos contra la descarboxilasa del ácido glutámico (GAD65) y autoanticuerpos contra las tirosina fosfatasas IA-2 y IA-2β. Uno y normalmente más de estos autoanticuerpos están presentes en el 85-90% de los individuos cuando se detecta inicialmente la hiperglucemia en ayunas. Además, la enfermedad tiene fuertes asociaciones HLA, con vinculación a los genes DQA y DQB, y está influenciada por los genes DRB. Estos alelos HLA-DR/DQ pueden ser predisponentes o protectores.

En esta forma de diabetes, la tasa de destrucción de las células β es bastante variable, siendo rápida en algunos individuos (principalmente bebés y niños) y lenta en otros (principalmente adultos). Algunos pacientes, especialmente niños y adolescentes, pueden presentar cetoacidosis como primera manifestación de la enfermedad. Otros tienen una hiperglucemia modesta en ayunas que puede cambiar rápidamente a una hiperglucemia grave y/o a una cetoacidosis en presencia de una infección u otro tipo de estrés. Otros, sobre todo los adultos, pueden conservar una función residual de las células β suficiente para evitar la cetoacidosis durante muchos años; estos individuos acaban dependiendo de la insulina para sobrevivir y corren el riesgo de sufrir cetoacidosis. En esta última fase de la enfermedad, la secreción de insulina es escasa o nula, como demuestran los niveles bajos o indetectables de péptido C en plasma. La diabetes inmunomediada se presenta comúnmente en la infancia y la adolescencia, pero puede ocurrir a cualquier edad, incluso en la octava y novena décadas de la vida.

La destrucción autoinmune de las células β tiene múltiples predisposiciones genéticas y también está relacionada con factores ambientales que aún están mal definidos. Aunque los pacientes rara vez son obesos cuando presentan este tipo de diabetes, la presencia de obesidad no es incompatible con el diagnóstico. Estos pacientes también son propensos a padecer otros trastornos autoinmunes como la enfermedad de Graves, la tiroiditis de Hashimoto, la enfermedad de Addison, el vitíligo, el esprúe celíaco, la hepatitis autoinmune, la miastenia gravis y la anemia perniciosa.

Diabetes idiopática.

Algunas formas de diabetes tipo 1 no tienen etiologías conocidas. Algunos de estos pacientes tienen insulinopenia permanente y son propensos a la cetoacidosis, pero no tienen evidencia de autoinmunidad. Aunque sólo una minoría de los pacientes con diabetes de tipo 1 entra en esta categoría, de los que lo hacen, la mayoría son de ascendencia africana o asiática. Los individuos con esta forma de diabetes sufren cetoacidosis episódica y presentan diversos grados de deficiencia de insulina entre los episodios. Esta forma de diabetes es fuertemente hereditaria, carece de pruebas inmunológicas de autoinmunidad de las células β y no está asociada al HLA. La necesidad absoluta de terapia de sustitución de insulina en los pacientes afectados puede aparecer y desaparecer.

Diabetes de tipo 2 (que va desde una resistencia a la insulina predominante con una relativa deficiencia de insulina hasta un defecto de secreción de insulina predominante con resistencia a la insulina)

Esta forma de diabetes, que representa el ∼90-95% de las personas con diabetes, antes denominada diabetes no dependiente de la insulina, diabetes de tipo II o diabetes de inicio en la edad adulta, engloba a los individuos que tienen resistencia a la insulina y suelen tener una deficiencia relativa (más que absoluta) de insulina Al menos al principio, y a menudo durante toda su vida, estos individuos no necesitan tratamiento con insulina para sobrevivir. Probablemente hay muchas causas diferentes de esta forma de diabetes. Aunque no se conocen las etiologías específicas, no se produce una destrucción autoinmune de las células β, y los pacientes no presentan ninguna de las otras causas de diabetes enumeradas anteriormente o a continuación.

La mayoría de los pacientes con esta forma de diabetes son obesos, y la obesidad en sí misma provoca cierto grado de resistencia a la insulina. Los pacientes que no son obesos según los criterios tradicionales de peso pueden tener un mayor porcentaje de grasa corporal distribuida predominantemente en la región abdominal. La cetoacidosis rara vez se produce de forma espontánea en este tipo de diabetes; cuando se observa, suele surgir en asociación con el estrés de otra enfermedad, como una infección. Esta forma de diabetes a menudo no se diagnostica durante muchos años porque la hiperglucemia se desarrolla gradualmente y en las primeras fases no suele ser lo suficientemente grave como para que el paciente note ninguno de los síntomas clásicos de la diabetes. Sin embargo, estos pacientes tienen un mayor riesgo de desarrollar complicaciones macro y microvasculares. Mientras que los pacientes con esta forma de diabetes pueden tener niveles de insulina que parecen normales o elevados, se espera que los niveles de glucosa en sangre más elevados de estos pacientes diabéticos den lugar a valores de insulina aún más altos si su función de las células β fuera normal. Así pues, la secreción de insulina es defectuosa en estos pacientes e insuficiente para compensar la resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina puede mejorar con la reducción de peso y/o el tratamiento farmacológico de la hiperglucemia, pero rara vez se recupera la normalidad El riesgo de desarrollar esta forma de diabetes aumenta con la edad, la obesidad y la falta de actividad física. Se da con mayor frecuencia en mujeres con DMG previa y en individuos con hipertensión o dislipidemia, y su frecuencia varía en diferentes subgrupos raciales/étnicos. Suele estar asociada a una fuerte predisposición genética, más que la forma autoinmune de la diabetes de tipo 1. Sin embargo, la genética de esta forma de diabetes es compleja y no está claramente definida.

Otros tipos específicos de diabetes

Defectos genéticos de la célula β.

Varias formas de diabetes están asociadas a defectos monogenéticos en la función de la célula β. Estas formas de diabetes se caracterizan frecuentemente por la aparición de hiperglucemia a una edad temprana (generalmente antes de los 25 años). Se denominan diabetes juvenil de inicio en la madurez (MODY) y se caracterizan por un deterioro de la secreción de insulina con defectos mínimos o inexistentes en la acción de la insulina. Se heredan con un patrón autosómico dominante. Hasta la fecha se han identificado anomalías en seis loci genéticos de diferentes cromosomas. La forma más común se asocia a mutaciones en el cromosoma 12 en un factor de transcripción hepático denominado factor nuclear de los hepatocitos (HNF)-1α. Una segunda forma se asocia a mutaciones en el gen de la glucocinasa en el cromosoma 7p y da lugar a una molécula de glucocinasa defectuosa. La glucocinasa convierte la glucosa en glucosa-6-fosfato, cuyo metabolismo, a su vez, estimula la secreción de insulina por la célula β. Así pues, la glucocinasa sirve de «sensor de glucosa» para la célula β. Debido a los defectos del gen de la glucoquinasa, es necesario aumentar los niveles plasmáticos de glucosa para provocar niveles normales de secreción de insulina. Las formas menos comunes son el resultado de mutaciones en otros factores de transcripción, incluyendo el HNF-4α, el HNF-1β, el factor promotor de la insulina (IPF)-1 y el NeuroD1.

Se han encontrado mutaciones puntuales en el ADN mitocondrial asociadas a la diabetes mellitus y a la sordera La mutación más común se produce en la posición 3243 del gen del ARNt de leucina, dando lugar a una transición de A a G. Una lesión idéntica se produce en el síndrome MELAS (miopatía mitocondrial, encefalopatía, acidosis láctica y síndrome similar a la apoplejía); sin embargo, la diabetes no forma parte de este síndrome, lo que sugiere diferentes expresiones fenotípicas de esta lesión genética.

Se han identificado anomalías genéticas que dan lugar a la incapacidad de convertir la proinsulina en insulina en unas pocas familias, y tales rasgos se heredan con un patrón autosómico dominante. La intolerancia a la glucosa resultante es leve. Del mismo modo, la producción de moléculas de insulina mutantes con la consiguiente alteración de la unión al receptor también se ha identificado en unas pocas familias y se asocia a una herencia autosómica y a un metabolismo de la glucosa sólo ligeramente alterado o incluso normal.

Defectos genéticos en la acción de la insulina.

Hay causas inusuales de diabetes que resultan de anormalidades genéticamente determinadas de la acción de la insulina. Las anomalías metabólicas asociadas a mutaciones del receptor de la insulina pueden ir desde la hiperinsulinemia y la hiperglucemia modesta hasta la diabetes grave. Algunos individuos con estas mutaciones pueden presentar acantosis nigricans. Las mujeres pueden estar virilizadas y tener ovarios agrandados y quísticos. En el pasado, este síndrome se denominaba resistencia a la insulina de tipo A. El leprechaunismo y el síndrome de Rabson-Mendenhall son dos síndromes pediátricos que presentan mutaciones en el gen del receptor de la insulina con las consiguientes alteraciones en la función del receptor de la insulina y una resistencia extrema a la misma. El primero presenta rasgos faciales característicos y suele ser mortal en la infancia, mientras que el segundo se asocia con anomalías en los dientes y las uñas e hiperplasia de la glándula pineal.

Las alteraciones en la estructura y la función del receptor de insulina no pueden demostrarse en pacientes con diabetes lipoatrófica resistente a la insulina. Por lo tanto, se asume que la(s) lesión(es) debe(n) residir en las vías de transducción de señales postreceptoras.

Enfermedades del páncreas exocrino.

Cualquier proceso que lesione difusamente el páncreas puede causar diabetes. Los procesos adquiridos incluyen la pancreatitis, los traumatismos, las infecciones, la pancreatectomía y el carcinoma pancreático. Con la excepción de la causada por el cáncer, el daño al páncreas debe ser extenso para que se produzca la diabetes; los adrenocarcinomas que afectan sólo a una pequeña porción del páncreas se han asociado a la diabetes. Esto implica un mecanismo distinto a la simple reducción de la masa de células β. Si son lo suficientemente extensas, la fibrosis quística y la hemocromatosis también dañarán las células β y afectarán a la secreción de insulina. La pancreatopatía fibrocalculosa puede ir acompañada de dolor abdominal que se irradia a la espalda y de calcificaciones pancreáticas identificadas en el examen radiográfico. En la autopsia se ha encontrado fibrosis pancreática y cálculos de calcio en los conductos exocrinos.

Endocrinopatías.

Varias hormonas (por ejemplo, la hormona del crecimiento, el cortisol, el glucagón, la epinefrina) antagonizan la acción de la insulina. Un exceso de estas hormonas (por ejemplo, acromegalia, síndrome de Cushing, glucagonoma, feocromocitoma, respectivamente) puede causar diabetes. Esto ocurre generalmente en individuos con defectos preexistentes en la secreción de insulina, y la hiperglucemia se resuelve típicamente cuando se resuelve el exceso de hormonas.

La hipocalemia inducida por somatostatinoma y aldosteronoma puede causar diabetes, al menos en parte, al inhibir la secreción de insulina. La hiperglucemia generalmente se resuelve tras la extirpación exitosa del tumor.

Diabetes inducida por fármacos o sustancias químicas.

Muchos fármacos pueden alterar la secreción de insulina. Estos fármacos pueden no causar diabetes por sí mismos, pero pueden precipitar la diabetes en individuos con resistencia a la insulina. En estos casos, la clasificación no está clara porque se desconoce la secuencia o la importancia relativa de la disfunción de las células β y la resistencia a la insulina. Algunas toxinas como el Vacor (un veneno para ratas) y la pentamidina intravenosa pueden destruir permanentemente las células β pancreáticas. Afortunadamente, estas reacciones a los fármacos son poco frecuentes. También hay muchos fármacos y hormonas que pueden perjudicar la acción de la insulina. Algunos ejemplos son el ácido nicotínico y los glucocorticoides. Se ha informado de que los pacientes que reciben α-interferón desarrollan una diabetes asociada a los anticuerpos de las células de los islotes y, en algunos casos, una deficiencia grave de insulina. La lista que se muestra en la Tabla 1 no es exhaustiva, sino que refleja las formas de diabetes inducidas por fármacos, hormonas o toxinas más comúnmente reconocidas.

Infecciones.

Ciertos virus se han asociado con la destrucción de las células β. La diabetes se da en pacientes con rubéola congénita, aunque la mayoría de estos pacientes tienen HLA y marcadores inmunológicos característicos de la diabetes tipo 1. Además, el coxsackievirus B, el citomegalovirus, el adenovirus y las paperas han sido implicados en la inducción de ciertos casos de la enfermedad.

Formas no comunes de diabetes inmunomediada.

En esta categoría, hay dos condiciones conocidas, y es probable que haya otras. El síndrome del hombre rígido es un trastorno autoinmune del sistema nervioso central caracterizado por la rigidez de los músculos axiales con espasmos dolorosos. Los pacientes suelen tener títulos elevados de los autoanticuerpos GAD, y aproximadamente un tercio desarrollará diabetes.

Los anticuerpos anti-receptor de insulina pueden causar diabetes al unirse al receptor de insulina, bloqueando así la unión de la insulina a su receptor en los tejidos diana. Sin embargo, en algunos casos, estos anticuerpos pueden actuar como agonistas de la insulina después de unirse al receptor y, por tanto, pueden causar hipoglucemia. Los anticuerpos contra el receptor de la insulina se encuentran ocasionalmente en pacientes con lupus eritematoso sistémico y otras enfermedades autoinmunes. Al igual que en otros estados de resistencia extrema a la insulina, los pacientes con anticuerpos contra los receptores de insulina suelen presentar acantosis nigricans. En el pasado, este síndrome se denominaba resistencia a la insulina de tipo B.

Otros síndromes genéticos a veces asociados a la diabetes.

Muchos síndromes genéticos se acompañan de una mayor incidencia de diabetes mellitus. Entre ellos se encuentran las anomalías cromosómicas del síndrome de Down, el síndrome de Klinefelter y el síndrome de Turner. El síndrome de Wolfram es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por una diabetes deficiente en insulina y la ausencia de células β en la autopsia. Otras manifestaciones son la diabetes insípida, el hipogonadismo, la atrofia óptica y la sordera neural. En la Tabla 1 se enumeran otros síndromes.

Diabetes mellitus gestacional (DMG)

La DMG se define como cualquier grado de intolerancia a la glucosa con inicio o primer reconocimiento durante el embarazo. La definición se aplica independientemente de si se utiliza insulina o sólo la modificación de la dieta para el tratamiento o si la condición persiste después del embarazo. No excluye la posibilidad de que la intolerancia a la glucosa no reconocida pueda haber precedido o comenzado concomitantemente con el embarazo. La DMG complica ∼4% de todos los embarazos en los EE.UU., dando lugar a ∼135.000 casos anuales. La prevalencia puede oscilar entre el 1 y el 14% de los embarazos, dependiendo de la población estudiada. La DMG representa casi el 90% de todos los embarazos complicados por la diabetes.

El deterioro de la tolerancia a la glucosa se produce normalmente durante el embarazo, sobre todo en el tercer trimestre.

Tolerancia alterada a la glucosa (ATG) y glucosa alterada en ayunas (GDA)

El Comité de Expertos (1,2) reconoció un grupo intermedio de sujetos cuyos niveles de glucosa, aunque no cumplen los criterios de diabetes, son sin embargo demasiado elevados para ser considerados normales. Este grupo se define como el que tiene niveles de glucosa plasmática en ayunas (FPG) ≥100 mg/dl (5,6 mmol/l) pero <126 mg/dl (7,0 mmol/l) o valores de 2 h en la prueba de tolerancia a la glucosa oral (OGTT) de ≥140 mg/dl (7,8 mmol/l) pero <200 mg/dl (11,1 mmol/l). Así, las categorías de los valores de FPG son las siguientes:

• FPG <100 mg/dl (5,6 mmol/l) = glucosa normal en ayunas;

• FPG 100-125 mg/dl (5,6-6,9 mmol/l) = IFG (glucosa alterada en ayunas);

• FPG ≥126 mg/dl (7.0 mmol/l) = diagnóstico provisional de diabetes (el diagnóstico debe confirmarse, como se describe a continuación).

Las categorías correspondientes cuando se utiliza la PTGO son las siguientes:

• Glucosa poscarga de 2 horas <140 mg/dl (7.8 mmol/l) = tolerancia normal a la glucosa;

• Glucosa de 2 horas tras la carga 140-199 mg/dl (7,8-11,1 mmol/l) = ATG (tolerancia alterada a la glucosa);

• Glucosa de 2 horas tras la carga ≥200 mg/dl (11.1 mmol/l) = diagnóstico provisional de diabetes (el diagnóstico debe confirmarse, como se describe a continuación).

Los pacientes con IFG y/o IGT se denominan ahora «prediabetes», lo que indica el riesgo relativamente alto de desarrollo de diabetes en estos pacientes. En ausencia de embarazo, la IFG y la ATG no son entidades clínicas por sí mismas, sino más bien factores de riesgo de una futura diabetes, así como de enfermedades cardiovasculares. Pueden observarse como estadios intermedios en cualquiera de los procesos de la enfermedad enumerados en la Tabla 1. La IFG y la ATG se asocian al síndrome metabólico, que incluye la obesidad (especialmente la obesidad abdominal o visceral), la dislipidemia de tipo alto en triglicéridos y/o bajo en HDL, y la hipertensión. Cabe mencionar que se ha demostrado de forma variable que la terapia médica nutricional dirigida a producir una pérdida del 5-10% del peso corporal, el ejercicio y ciertos agentes farmacológicos previenen o retrasan el desarrollo de la diabetes en personas con ATG; hasta la fecha no se ha examinado el impacto potencial de dichas intervenciones para reducir el riesgo cardiovascular.

Nótese que muchos individuos con ATG son euglucémicos en su vida diaria. Los individuos con IFG o IGT pueden tener niveles de hemoglobina glicosilada normales o casi normales. Los individuos con ATG a menudo manifiestan hiperglucemia sólo cuando se les desafía con la carga de glucosa oral utilizada en la PTGO estandarizada.