Introducción
El diltiazem (DTZ) es un bloqueador de los canales de calcio a base de 1,5 benzotiazepina sintetizado en 1971 (H. Kugita et al., U. S. Pat. 3,562,257) que está clasificado como bloqueador de los canales de calcio de clase III (Comité de la OMS: Vanhoutte y Paoletti et al (1987)) y como agente antiarrítmico de clase IV Vaughan y Williams (1984). La DTZ se ha utilizado y se sigue prescribiendo en medicina cardiovascular como 1. un antianginoso, 2. un antihipertensivo y 3. un agente antiarrítmico. El fármaco suele administrarse por vía oral para el tratamiento crónico de estas enfermedades. Además de la formulación clásica de acción corta, existen en el mercado varias formulaciones de liberación lenta para su administración una vez al día. También existen formulaciones intravenosas para su uso en medicina de urgencias.
Efectos farmacológicos:
Cardiovasculares: Los primeros estudios demostraron que la DTZ tiene la capacidad de relajar las arterias contraídas con altas concentraciones de K+ o norepinefrina (NE) in vitro Kikkawa et al (1988) Nagao et al (1976). Pronto se observó que este efecto inhibidor era más pronunciado si los vasos se contraían con K+ elevado en lugar de con NE y que su efecto desaparecía en preparaciones bañadas con soluciones que contenían altas concentraciones de Ca++ (revisado en Cauvin et al (1983)). Estos hallazgos sugieren que la DTZ induce una reducción de la afluencia de Ca++ intracelular Cauvin et al (1982).
La DTZ induce la vasodilatación cerebral en monos Rhesus anestesiados y previene los espasmos inducidos por 5-HT y PGF2 alfa en la arteria basilar del gato Murata et al (1982). Se ha demostrado la acción antihipertensiva del diltiazem en varios modelos experimentales, como la rata espontáneamente hipertensa (SHR), la rata hipertensa renal y la rata DOCA/salina. El efecto diurético del diltiazem se observó en la SHR Nagao et al (1982). En ratas espontáneamente hipertensas y en ratas Wistar Kyoto también se observó que el DTZ induce sólo una taquicardia refleja mínima y retención de sal en comparación con otros bloqueadores de los canales de calcio Narita et al (1983). El diltiazem aumenta el flujo colateral al miocardio dependiente de las colaterales en condiciones que simulan la angina de pecho inestable Nagao et al (1975) Franklin et al (1980). La capacidad de la DTZ para ejercer un efecto inotrópico negativo se demostró in vitro en los músculos papilares del gato y también se observó que este efecto es más prominente en los músculos isquémicos. Estos datos sugirieron un papel para la DTZ como fármaco antianginoso y la eficacia del fármaco en esta indicación se demostró posteriormente en modelos animales de la enfermedad Bush et al (1982). La actividad antianginosa del fármaco se explicó como consecuencia de la disminución de las demandas de oxígeno del miocardio de las alteraciones hemodinámicas favorables, y de la disminución de los flujos de Ca++ transmembrana durante la isquemia y la reperfusión Bush et al (1982) Szekeres et al (1985).
Se ha notificado un efecto protector de la DTZ sobre el daño inducido por la isquemia reperfusión cardíaca -o hipoxia/reoxigenación- Ichihara y Abiko (1983) Takeo et al (1988) Tanonaka et al (1999). Esto se ha atribuido a la atenuación inducida por el fármaco de la sobrecarga de Ca++ Nishida et al (1999) o al efecto de ahorro de energía debido al efecto inotrópico negativo Sakamoto et al (2000). Como el L-cis-diltiazem, que es al menos 30 veces menos potente que el D-cis-diltiazem en el bloqueo de los canales de Ca++, tiene una marcada actividad cardioprotectora, es poco probable que la cardioprotección dependa del bloqueo de los canales de CaV.
También se demostró claramente que el DTZ relaja las células musculares lisas no vasculares, como las del antro gástrico Ishikawa et al. (1985).
Muy recientemente, utilizando una pantalla funcional de alto rendimiento, Ma et al, (2007) descubrieron que el diltiazem es un agonista del receptor humano de la grelina (GHSR1a). Entre los metabolitos del diltiazem, el N-demetil-DTZ (designado MA), el desacetil-DTZ (designado M1) y el desacetil-N-demetil-DTZ (designado M2) fueron más eficaces y/o más potentes que el diltiazem, mientras que el M4 y el M6 mostraron una débil actividad agonista, y los metabolitos M8 y M9 fueron inactivos. Dados los conocidos efectos beneficiosos de la ghrelina sobre la función cardiovascular, como la reducción de la resistencia vascular, la vasodilatación, el aumento del flujo microvascular, el incremento de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y del gasto cardíaco, y la cardioprotección en modelos de lesión por isquemia-reperfusión, estos resultados arrojan una nueva luz en la comprensión de la farmacología del diltiazem y podrían abrir el camino al desarrollo de derivados del diltiazem con mayores propiedades cardioprotectoras. También hay que destacar que el desarrollo de derivados de diltiazem que actúen sobre los receptores de grelina podría ser de interés también para aplicaciones no cardiovasculares dada la relevancia de este péptido en funciones biológicas tan diversas como la ingesta de alimentos o la motilidad intestinal.
Neurológico y conductual:
La DTZ suprime las oscilaciones intracelulares de Ca++ en neuronas corticales de rata cultivadas in vitro Wang y Gruenstein (1997) e inhibe la liberación de neurotransmisores evocada por diversos estímulos como la exposición a la veratridina en rodajas estriatales de rata Dobrev y cols. (1998); este último efecto parece depender del bloqueo de los canales de CaV de tipo P Dobrev y cols. (1999). La DTZ tiene actividad anticonvulsiva en ratas con convulsiones audiógenas De Sarro et al (1988) y potencia la actividad antiepiléptica de la fenitoína De Sarro et al (1992) pero, cuando se utiliza a altas concentraciones, induce convulsiones en animales y una actividad epileptiforme bifásica con estallido ictal seguido de una depresión de larga duración en la región CA1 de rodajas de cerebro agudo Popoli et al (1991). Se ha propuesto un posible papel de la DTZ en la protección de las neuronas contra el daño isquémico Paquet-Durand et al (2006).Cuando se inyecta por vía intraperitoneal, la DTZ aumenta los síntomas depresivos evocados en la prueba de desesperación conductual en ratones Srivastava y Nath (2000). En contraste con esta observación, se ha reportado que la DTZ disminuye la ansiedad que se desarrolla durante la prueba del laberinto plus en ratas retiradas del etanol crónico, del diazepam Pucilowski y Kostowski (1991) o de la asunción de nicotina Biala y Weglinska (2005). De acuerdo con un efecto ansiolítico del fármaco, se ha observado que la DTZ disminuye la ansiedad y el deterioro motor inducido por el aislamiento en ratas Jankowska et al (1991).
Las microinyecciones de DTZ en el núcleo ventral accumbens facilitan la capacidad de una dosis subumbral de cocaína para establecer preferencias de lugar Chartoff et al (2006). También se ha informado de que en ratas la DTZ potencia la analgesia de la morfina, pero este efecto parece depender, al menos en parte, de una interacción farmacocinética entre estos dos fármacos Maeda et al (2002) Shimizu et al (2004).
La administración intranasal de DTZ disminuye la ingesta de alimentos y atenúa el aumento de peso en ratas Amer y Maher (2005).