Carrera europea
Fermi regresó a su país en 1924 para ocupar un puesto de profesor de física matemática en la Universidad de Florencia. Sus primeras investigaciones se centraron en la relatividad general, la mecánica estadística y la mecánica cuántica. Se conocían ejemplos de degeneración de gases (aparición de fenómenos inesperados) y algunos casos se explicaban mediante la estadística de Bose-Einstein, que describe el comportamiento de las partículas subatómicas conocidas como bosones. Entre 1926 y 1927, Fermi y el físico inglés P.A.M. Dirac desarrollaron de forma independiente una nueva estadística, ahora conocida como estadística de Fermi-Dirac, para tratar las partículas subatómicas que obedecen el principio de exclusión de Pauli; estas partículas, entre las que se encuentran los electrones, protones, neutrones (aún no descubiertos) y otras partículas con espín medio entero, se conocen ahora como fermiones. Esta fue una contribución de excepcional importancia para la física atómica y nuclear, sobre todo en este periodo en el que se empezó a aplicar la mecánica cuántica.
Este trabajo seminal le valió a Fermi una invitación en 1926 para convertirse en profesor titular de la Universidad de Roma. Poco después de que Fermi asumiera su nuevo cargo en 1927, Franco Rasetti, un amigo de Pisa y otro magnífico experimentalista, se unió a Fermi en Roma, y empezaron a reunir un grupo de estudiantes con talento a su alrededor. Entre ellos se encontraban Emilio Segrè, Ettore Majorana, Edoardo Amaldi y Bruno Pontecorvo, todos ellos con carreras distinguidas. Fermi, una figura carismática, enérgica y aparentemente infalible, era claramente el líder, hasta el punto de que sus colegas le llamaban «el Papa».
En 1929 Fermi, como primer profesor de física teórica de Italia y estrella emergente de la ciencia europea, fue nombrado por el primer ministro italiano Benito Mussolini para su nueva Accademia d’Italia, un puesto que incluía un salario considerable (mucho mayor que el de cualquier puesto universitario ordinario), un uniforme y un título («Excelencia»).
Durante los últimos años de la década de 1920, la mecánica cuántica resolvió un problema tras otro de la física atómica. Sin embargo, Fermi, antes que la mayoría de los demás, reconoció que el campo se estaba agotando, y cambió deliberadamente su enfoque hacia el campo de la física nuclear, de desarrollo más primitivo. La radiactividad había sido reconocida como un fenómeno nuclear desde hacía casi dos décadas, pero los enigmas seguían abundando. En la desintegración beta, o la expulsión de un electrón negativo del núcleo, la energía y el momento parecían no conservarse. Fermi utilizó el neutrino, una partícula casi indetectable que había sido postulada unos años antes por el físico de origen austriaco Wolfgang Pauli, para elaborar una teoría de la desintegración beta en la que se restablecía el equilibrio. Esto llevó a reconocer que la desintegración beta era una manifestación de la fuerza débil, una de las cuatro fuerzas universales conocidas (las otras son la gravitación, el electromagnetismo y la fuerza fuerte).
En 1933, el equipo de esposos franceses Frédéric e Irène Joliot-Curie descubrió la radiactividad artificial causada por partículas alfa (núcleos de helio). Fermi no tardó en pensar que el neutrón neutro, descubierto un año antes por el físico inglés James Chadwick, sería un proyectil aún mejor con el que bombardear núcleos cargados para iniciar dichas reacciones. Junto con sus colegas, Fermi sometió a más de 60 elementos al bombardeo de neutrones, utilizando un contador Geiger-Müller para detectar las emisiones y realizando análisis químicos para determinar los nuevos isótopos radiactivos producidos. Por el camino, descubrieron por casualidad que los neutrones cuya velocidad había sido reducida solían ser más eficaces. Al probar el uranio observaron varias actividades, pero no pudieron interpretar lo que ocurría. Algunos científicos pensaron que habían producido elementos transuránicos, es decir, elementos superiores al uranio de número atómico 92. La cuestión no se resolvió hasta 1938, cuando los químicos alemanes Otto Hahn y Fritz Strassmann, experimentalmente, y los físicos austriacos Lise Meitner y Otto Frisch, teóricamente, aclararon la confusión al revelar que el uranio se había dividido y que las diversas radioactividades detectadas procedían de fragmentos de fisión.
Fermi estaba poco interesado en la política, aunque cada vez se sentía más incómodo con la política fascista de su país. Cuando Italia adoptó las políticas antisemitas de su aliada, la Alemania nazi, se produjo una crisis, pues la esposa de Fermi, Laura, era judía. La concesión del Premio Nobel de Física de 1938 sirvió de excusa para que la familia viajara al extranjero, y el dinero del premio les ayudó a establecerse en Estados Unidos.