El análisis basado en múltiples plataformas identificó cuatro grupos principales de carcinoma papilar de células renales (CCR). El clúster C1 era predominantemente un CCR papilar de tipo 1 y estaba fuertemente asociado con la ganancia del cromosoma 7 y 17, la mutación MET y una etapa temprana de desarrollo del tumor. El clúster C2a era predominantemente un CCR papilar de tipo 2 en fase temprana, mientras que el clúster C2b consistía exclusivamente en CCR papilares de tipo 2 y sin clasificar y estaba asociado a un estadio tumoral más alto y a la mutación de los genes SETD2, PBRM1 y BAP1. El clúster C2c estaba formado exclusivamente por CCR de tipo 2 y papilares no clasificados y mostraba el fenotipo metilador de islas CpG (CIMP). La mejor supervivencia se asoció a los clusters C1 y C2a, mientras que los pacientes con tumores del cluster C2b tuvieron una peor supervivencia. El clúster C2c se asoció con la peor supervivencia.
El carcinoma de células renales (CCR), la forma más común de cáncer de riñón en adultos, no es una enfermedad única, sino un conjunto de diferentes tipos de tumores impulsados por distintos cambios genéticos que surgen dentro del mismo tejido. El CCR papilar representa entre el 15 y el 20 por ciento de los diagnósticos de CCR y puede manifestarse como un tumor agresivo y solitario o como múltiples tumores de crecimiento lento.
El CCR papilar en sí tiene dos subtipos principales, el tipo 1 y el tipo 2, que se distinguen histológicamente. En la actualidad se sabe poco sobre la base genética del CCR papilar no hereditario y los pacientes reciben un tratamiento basado simplemente en el estadio de la enfermedad. Si se detecta a tiempo, la enfermedad suele poder curarse quirúrgicamente. Sin embargo, no existen formas eficaces de tratamiento para la enfermedad avanzada. Para proporcionar información sobre este complejo tipo de tumor renal, el doctor W. Marston Linehan, jefe de la rama de oncología urológica del CCR, y numerosos colegas de la Red de Investigación del Atlas del Genoma del Cáncer realizaron un extenso análisis genómico de 161 tumores papilares de CCR en un estudio publicado en el New England Journal of Medicine en noviembre de 2015.
A partir de la histología del tumor, los investigadores identificaron 75 tumores de tipo 1, 60 tumores de tipo 2 y 26 tumores que no podían clasificarse como de tipo 1 o de tipo 2. La mayoría de los tumores de tipo 1 estaban localizados (estadio I), mientras que los de tipo 2 eran más frecuentemente avanzados o metastásicos (estadio III o IV), un hallazgo que coincide con estudios anteriores. El análisis de las alteraciones cromosómicas reveló tres subgrupos.
Un grupo, formado principalmente por el tipo 1 y otros tumores de bajo grado, mostró ganancias cromosómicas, particularmente de los cromosomas 7 y 17. Los otros dos grupos incluían predominantemente tumores de tipo 2. Uno de ellos mostraba pocos cambios en el número de copias del genoma, mientras que el otro presentaba múltiples pérdidas cromosómicas y se asociaba a una menor supervivencia de los pacientes.
Los investigadores secuenciaron entonces las regiones expresadas de los genomas en 157 de los tumores para identificar posibles mutaciones. Entre los genes con mutaciones significativas se encontraban MET, SETD2, NF2, KDM6A y SMARCB1, que estaban alterados en el 24 por ciento de los tumores. La evaluación de genes previamente asociados al cáncer reveló seis genes adicionales significativamente mutados, FAT1, BAP1, PBRM1, STAG2, NFE2L2 y TP53, que aumentaron el número de tumores con alteraciones hasta el 36 por ciento. Varios de los genes identificados son componentes de vías bien conocidas asociadas al cáncer, como la vía de señalización Hippo, el complejo SWI/SNF y los complejos de modificación de la cromatina, y estaban mutados tanto en los tumores de tipo 1 como de tipo 2. También identificaron fusiones de genes que implicaban a TFE3 y TFEB, que se habían asociado previamente con el CCR papilar.
Cuando examinaron los cambios según el subtipo de CCR papilar, los científicos encontraron varias alteraciones que eran específicas de cada uno. Por ejemplo, la mayoría de las mutaciones MET se identificaron en los tumores de tipo 1. Esto incluía la expresión de un transcrito de ARN de MET alternativo que podría dar lugar a una activación de MET independiente del ligando. En cambio, las alteraciones en CDKN2A, debidas a la pérdida del cromosoma 9p21, así como las mutaciones en SETD2, BAP1 y PBRM1 se asociaron a los tumores de tipo 2. Los investigadores también identificaron numerosos loci con un aumento somático de la metilación del ADN en nueve tumores que no estaban metilados en el tejido sano compatible, lo que denominaron fenotipo metilador de islas CpG (CIMP). Ocho de estos tumores eran de tipo 2 y los pacientes con tumores asociados a CIMP eran más jóvenes en el momento del diagnóstico y tenían una probabilidad de supervivencia significativamente menor.
Al combinar los análisis de los cambios en el número de copias, la metilación del ADN, los niveles de ARN mensajero y microARN y la expresión de proteínas, los investigadores identificaron cuatro grupos de tumores. El clúster C1 estaba enriquecido por tumores de tipo 1 y se asociaba con una ganancia del cromosoma 7, una mutación MET y una fase temprana de desarrollo del tumor. El clúster C2a era predominantemente del tipo 2, pero también estaba asociado a una fase temprana de desarrollo del tumor, así como a un patrón de metilación del ADN, denominado clúster 2. El grupo de tumores C2b estaba formado exclusivamente por CCR de tipo 2 y papilares sin clasificar y se asociaba con un desarrollo tumoral avanzado, una mutación de SETD2 y un segundo patrón de metilación, el grupo 1. Por último, los CCR papilares asociados a CIMP constituían el clúster C2c. Una característica distintiva de los tumores de tipo 2 que surgió del análisis combinado fue el aumento de la expresión de la vía NRF2-elemento de respuesta antioxidante (ARE), lo que se ejemplifica con la expresión del conocido gen NRF2-ARE NQO1. La expresión de NQO1 fue más baja en los tumores del grupo C1, intermedia en los tumores del grupo C2a y C2b, y más alta en los tumores del grupo C2c. Curiosamente, el aumento de la expresión de NQO1 se asoció a una menor supervivencia.
Los científicos observaron que algunos tumores carecían de mutaciones evidentes que provocaran el cáncer. La evaluación manual reveló mutaciones en genes conocidos asociados al cáncer, como PTEN, NRAS, KRAS, TP53, TSC2 y las familias MLL y ARID, en el 27 por ciento de los tumores. La mayoría de los 37 tumores restantes eran del tipo 1 y mostraban una ganancia del cromosoma 7, que se observa en varios otros tipos de tumores, y podría ser un evento impulsor, ya que se asocia con una mayor expresión de MET. Sin embargo, los genes adicionales en el cromosoma 7, incluido el EGFR, impiden la identificación definitiva del gen impulsor específico en estos tumores.
En conjunto, los análisis realizados por los investigadores revelaron que el CCR papilar de tipo 1 y de tipo 2 son dos enfermedades distintas y que el tipo 2 puede estratificarse además en tres subgrupos. Esta clasificación mejorada del CCR papilar puede conducir al desarrollo de terapias más específicas y dirigidas, así como a una mejor gestión de la enfermedad y al diseño de los ensayos clínicos.
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