Entrada OMIM – # 203700 – SÍNDROME DE DEPLECIÓN DEL ADN MITOCONDRIAL 4A (TIPO ALPERS); MTDPS4A

El síndrome de depleción del ADN mitocondrial-4A, también conocido como síndrome de Alpers, es un trastorno autosómico recesivo caracterizado por una tríada clínica de retraso psicomotor, epilepsia intratable e insuficiencia hepática en bebés y niños pequeños. Los hallazgos patológicos incluyen pérdida neuronal en la materia gris cerebral con astrocitosis reactiva y cirrosis hepática. El trastorno es progresivo y a menudo conduce a la muerte por insuficiencia hepática o estado epiléptico antes de los 3 años de edad (revisión de Milone y Massie, 2010).

Algunos individuos afectados pueden mostrar aciduria 3-metilglutacónica intermitente leve y defectos en la fosforilación oxidativa mitocondrial (Wortmann et al., 2009).

Para una discusión sobre la heterogeneidad genética de los síndromes de depleción de ADNmt autosómicos recesivos, véase MTDPS1 (603041).

Los cambios neuropatológicos característicos del síndrome de Alpers, concretamente la necrosis cortical laminar, también pueden observarse en algunos pacientes con deficiencia combinada de fosforilación oxidativa-14 (COXPD14; 614946), causada por una mutación en el gen FARS2 (611592), y COXPD24 (616239), causada por una mutación en el gen NARS2 (612803).

Bernard Alpers (1931) describió la neuropatología y las características clínicas en una niña de 4 meses con una enfermedad de un mes caracterizada por convulsiones generalizadas intratables. Llamó al trastorno «degeneración progresiva difusa de la materia gris del cerebro». Morse (1949) informó de un hermano y una hermana con epilepsia mioclónica hereditaria que, según Ford et al. (1951), padecían una «degeneración familiar de la materia gris cerebral en la infancia», similar a los casos de Alpers (1931). Palinsky et al. (1954) y Christensen y Hojgaard (1964) también informaron de casos familiares.

Alberca-Serrano et al. (1965) informaron de una familia en la que 4 de los 6 hermanos estaban afectados de diplejía espástica por encefalopatía anóxica, que denominaron síndrome de ‘Alpers’. Los padres no estaban emparentados. Es posible que varios parientes del padre padecieran el mismo trastorno. Todos los miembros afectados habían reaccionado a las infecciones con convulsiones violentas. Los autores sugirieron que esto representaba una susceptibilidad familiar y que el daño cerebral era secundario a la anoxia.

Blackwood et al. (1963) describieron a 2 hermanos en los que la degeneración cerebral difusa (enfermedad de Alpers) estaba asociada a la cirrosis hepática. Wefring y Lamvik (1967) describieron a un hermano y una hermana que desarrollaron convulsiones a las edades de 11 y 14 meses, seguidas de hipotonía progresiva, demencia e ictericia 4 y 2 semanas antes de la muerte a las edades de 15 y 20 meses. Además de los hallazgos típicos de la enfermedad de Alpers, el hígado mostraba una extensa atrofia con fibrosis, inflamación y proliferación de los conductos biliares. El diagnóstico se realizó en la autopsia.

Sandbank y Lerman (1972) informaron de 3 hermanos con la enfermedad de Alpers, caracterizada por un retraso mental progresivo, convulsiones, rigidez y degeneración de la corteza cerebral. El examen neuropatológico mostró desorganización de la corteza cerebral con pérdida neuronal y proliferación astroglial. Había mitocondrias anormales de tamaño variable, algunas con inclusiones electrónicamente densas. Los autores sugirieron una herencia autosómica recesiva.

Huttenlocher et al. (1976) informaron de 2 hermandades con 2 niños afectados en cada una. Las características clínicas incluían un inicio temprano (una media de 2 años) de retraso en el desarrollo motor, vómitos, convulsiones multifocales, estado epiléptico, estupor, hipotonía, parálisis, aumento de las proteínas en el LCR, y un inicio posterior de la enfermedad hepática. La fiebre intermitente e inexplicable fue frecuente. Ninguno de los niños sobrevivió más allá de los 3 años. El examen patológico mostró degeneración de la materia gris cerebral con pérdida de neuronas y astrocitosis reactiva en el cerebro y acumulación de grasa y cirrosis en el hígado. Los autores rechazaron la idea de una encefalopatía anóxica y sugirieron que el síndrome era un trastorno familiar con herencia autosómica recesiva. Huttenlocher et al. (1976) observaron que la afectación hepática estaba ausente en algunos casos comunicados anteriormente, incluido el caso comunicado por Alpers (1931).

Harding (1990) revisó las características clínicas, neurológicas, electrofisiológicas e histopatológicas del síndrome de Alpers en 32 pacientes. El nacimiento fue generalmente normal, con cierto retraso en el desarrollo en la infancia, a menudo con hipotonía y episodios de vómitos. El trastorno convulsivo solía tener un inicio abrupto y, aunque los signos clínicos de la enfermedad hepática solían aparecer más tarde, a veces había pruebas bioquímicas de la enfermedad hepática antes del inicio de las convulsiones. El EEG y los potenciales evocados visuales eran anormales. La mayoría de los pacientes murieron antes de los 3 años de edad. Con menor frecuencia, se produjo una presentación tardía, incluso hasta los 25 años de edad. Algunos pacientes también presentaban alteraciones visuales. Los hallazgos patológicos del hígado, incluyendo cambios grasos, arquitectura anormal de los conductos biliares y fibrosis, no estaban relacionados con el tratamiento anticonvulsivo. La neuropatología mostró una grave neurodegeneración cortical y astrocitosis. En 12 de las 26 familias de su serie, 2 o 3 hermanos estaban afectados, incluyendo una pareja de gemelos.

Frydman et al. (1993) comunicaron los casos de 8 pacientes de 2 familias. El inicio en la primera familia fue prenatal; en los 4 pacientes que fueron examinados, se encontró microcefalia grave, retraso del crecimiento intrauterino y manifestaciones típicas de acinesia fetal, incluyendo retrognatia, limitaciones articulares y deformidad torácica. La segunda familia presentó una forma infantil temprana. Todos los hijos afectados presentaban micrognatia y 1 tenía hallazgos de acinesia fetal, comparables a los observados en la otra familia. La microcefalia era leve al nacer y progresaba con la edad. Las convulsiones neonatales refractarias, las dificultades para tragar y la neumonía complicaron el curso clínico de los pacientes de ambas familias, y todos los bebés murieron antes de los 20 meses. Los estudios bioquímicos y metabólicos exhaustivos en ambas familias arrojaron resultados normales, y el diagnóstico se vio apoyado por la demostración de una extensa atrofia cerebral progresiva en la tomografía computarizada y por los hallazgos histológicos típicos; por ejemplo, la corteza parietal mostraba un estado esponjoso con una pérdida severa de neuronas focalmente acentuada. La corteza cerebelosa mostraba una pérdida severa de casi todas las células granulares y células de Purkinje persistentes. También se observaron anomalías en la arborización dendrítica. Ambas familias eran de etnia árabe israelí y los padres eran primos hermanos en ambos casos.

Harding et al. (1995) informaron de los casos inusuales de 2 chicas no relacionadas, de 17 y 18 años, con una encefalopatía progresiva, signos y síntomas visuales, múltiples tipos de convulsiones resistentes a los fármacos e insuficiencia hepática. Las imágenes cerebrales mostraron lesiones en el lóbulo occipital, y el EEG mostró ondas lentas con polipicos. Ambos pacientes tuvieron un curso degenerativo rápido y murieron a los 8 meses del inicio.

De Vries et al. (2007) informaron de 3 pacientes no relacionados con el síndrome de Alpers debido a mutaciones POLG. La edad de inicio fue de 4 a 8 meses, y todos murieron a los 17 meses de edad. Todos presentaban un grave retraso en el crecimiento, retraso en el desarrollo, hipotonía, convulsiones e insuficiencia hepática. Dos tenían retraso en la mielinización cerebral y 1 tenía atrofia cerebral. Los aminoácidos urinarios mostraban diferentes patrones, incluyendo intermediarios del ciclo del ácido tricarboxílico, aciduria 3-metilglutacónica, aciduria etilmalónica, aciduria dicarbónica y altos niveles de lactato. Los 3 pacientes también presentaban disminuciones significativas en la producción de ATP, consistentes con un defecto en la fosforilación oxidativa mitocondrial.

Wiltshire et al. (2008) informaron de una niña de 17 años que presentaba una epilepsia intratable y un inicio reciente de torpeza leve. Los hitos del desarrollo, la inteligencia, la visión y la audición eran por lo demás normales. Durante los siguientes 2 meses, tuvo repetidos ingresos por estado epiléptico o encefalopatía, y mostró un deterioro neurológico escalonado con deterioro de la memoria, dificultad para hablar y hemiparesia. El tratamiento con diversos agentes anticonvulsivos coincidió con un deterioro hepático progresivo. Los resultados de la resonancia magnética fueron inicialmente normales, pero mostraron una anormalidad progresiva con aumento de la señal en las imágenes ponderadas en T2 en la sustancia blanca cortical y subcortical y en los ganglios basales. Falleció a la edad de 17 años y 9 meses, de insuficiencia respiratoria secundaria a su condición neurológica. El análisis genético identificó mutaciones heterocigotas compuestas en el gen POLG.

Entre 136 niños con una variedad de defectos neurológicos graves, Isohanni et al. (2011) identificaron 7 pacientes de 6 familias con mutaciones POLG heterocigotas compuestas. El inicio de la enfermedad fue agudo o subagudo, a menudo con una infección previa. Todos tenían un fenotipo encefalopático grave con epilepsia intratable y afectación hepática, excepto 1 paciente que no tenía afectación hepática. Todos los expuestos al valproato desarrollaron una toxicidad hepática mortal. Isohanni et al. (2011) concluyeron que, aunque las mutaciones POLG no son una causa común de epilepsia aislada o ataxia en la infancia, el gen POLG debería estudiarse en niños con una encefalopatía epiléptica progresiva con afectación hepática.

Variabilidad clínica

Kurt et al. (2010) informaron de 4 pacientes con un trastorno hepatocerebral relacionado con POLG con retraso psicomotor, convulsiones y enfermedad hepática, más consistente con el síndrome de Alpers. Una niña y un niño no relacionados eran heterocigotos compuestos para las mutaciones P1073L (174763.0022) y A467T (174763.0002). Ambos presentaban un retraso en el desarrollo. La niña era hipotónica al nacer, y más tarde tuvo baja estatura, pérdida de audición neurosensorial, enfermedad celíaca, disfunción hepática con fibrosis hepática y pseudoobstrucción gastrointestinal con dismotilidad, que recuerda al trastorno alélico del síndrome MNGIE (MTDPS4B; 613662). La resonancia magnética cerebral mostró anomalías de la señal en los ganglios basales y los talamis. Murió a la edad de 9 años. El niño tuvo estado epiléptico con coma, colestasis, atrofia óptica, gastropatía hiperplásica con úlcera gástrica, y murió a la edad de 3 años y 4 meses. Además, 2 niños eran heterocigotos compuestos para P1073L y W748S (174763.0013) y G848S (174763.0006), respectivamente. Un niño tenía un grave trastorno por déficit de atención/hiperactividad con tics motores y verbales, estado epiléptico con coma y mioclonía, disfunción hepática y cavitación en el cerebro, tálamo, cerebelo y ganglios basales. Murió a los 13 años. El otro niño tenía mal crecimiento, hipotonía, convulsiones e hipomotilidad intestinal y murió a los 10 meses de edad. Kurt et al. (2010) hicieron hincapié en la variabilidad fenotípica asociada a las mutaciones POLG, y señalaron que pueden aparecer diversos signos y síntomas en cada trastorno asociado. Tres de los 4 niños tenían dismotilidad gastrointestinal, lo que sugiere que la mutación P1073L puede estar asociada a esa característica particular.

Se han descrito casos con una alteración del metabolismo del piruvato y de la oxidación del NADH (Gabreels et al. (1981, 1984)).

En un paciente con depleción del ADNmt y síndrome de Alpers, Naviaux et al. (1999) encontraron una reducción global de la actividad del complejo I, II/III y IV de la cadena respiratoria y una deficiencia de la actividad gamma de la ADN mitocondrial.

Gauthier-Villars et al. (2001) confirmaron las anomalías de la cadena respiratoria mitocondrial en el hígado de 4 pacientes no relacionados con el síndrome de Alpers. Un paciente tenía una deficiencia del complejo I, otro una deficiencia del complejo IV, y 2 tenían una deficiencia combinada de los complejos I y IV.

Naviaux y Nguyen (2004) informaron de 3 pacientes con síndrome de Alpers que eran homocigotos para una mutación (E873X; 174763.0008) en el gen POLG. Más tarde publicaron una corrección (Naviaux y Nguyen, 2005) indicando que 2 pacientes afectados de una familia con síndrome de Alpers eran heterocigotos compuestos para 2 mutaciones en el gen POLG: E873X y A467T (174763.0002). Naviaux y Nguyen (2005) afirmaron que la existencia de una inserción común de 4 pb en el gen POLG produjo los resultados iniciales incorrectos. Las características clínicas de la familia habían sido descritas por Naviaux et al. (1999).

En 4 pacientes con síndrome de Alpers, Davidzon et al. (2005) identificaron heterocigosidad compuesta para 2 mutaciones en el gen POLG (174763.0006 y 174763.0013). Las biopsias hepáticas de 3 pacientes mostraron una depleción del ADN mitocondrial que oscilaba entre el 87 y el 94%, y los 4 pacientes mostraron una disminución de la actividad de los complejos de la cadena respiratoria codificados por el ADNmt.

Ferrari et al. (2005) identificaron mutaciones en el gen POLG en 8 pacientes con síndrome de Alpers.

Nguyen et al. (2005) informaron de un niño con síndrome de Alpers que era homocigoto para la mutación A467T en el gen POLG (174763.0002). A diferencia de otros niños con el trastorno, mostró un inicio tardío a la edad de 8,5 años y la muerte a los 9 años.

En un estudio del fenotipo celular derivado de 24 niños con mutaciones POLG bialélicas, 21 de los cuales tenían un diagnóstico clínico de síndrome de Alpers, Ashley et al. (2008) encontraron que el contenido de ADNmt celular reflejaba el genotipo. Aquellos con depleción de ADNmt en el hígado y/o el músculo tenían al menos una mutación sin sentido o con sentido erróneo en un dominio catalítico, ya sea la región de la polimerasa o la exonucleasa. Cuatro de los 10 pacientes analizados en detalle mostraron un patrón progresivo y en mosaico de depleción de ADNmt en los fibroblastos, y todos tenían mutaciones bialélicas en los dominios catalíticos de POLG. Estos pacientes presentaban un fenotipo clínico grave con un inicio temprano antes del año de edad, afectación hepática y muerte a los 16 meses de edad. Sus células mostraban defectos en la cadena respiratoria. Los pacientes con 2 mutaciones en la región enlazadora del gen no mostraban depleción del ADNmt y presentaban el fenotipo más leve con inicio en la infancia o la adolescencia y poca afectación hepática. El estudio también descubrió que el contenido medio de ADNmt disminuía con pases seriados en cultivos celulares en pacientes con depleción de ADNmt, lo que Ashley et al. (2008) postularon que era el resultado de un estancamiento de la replicación del ADNmt, indicando el requisito de ambas acciones catalíticas de POLG en la replicación mitocondrial.

Heterogeneidad genética

Wortmann et al. (2009) informaron de 3 pacientes no relacionados, 2 de origen holandés y 1 de origen alemán, con aciduria 3-metilglutacónica intermitente leve asociada a un síndrome hepatocerebral. La primera paciente tenía hemorragia subepidérmica y leucomalacia periventricular bilateral leve al nacer. A los 3,5 meses de edad, presentaba epilepsia, hipertonía y retraso en el desarrollo psicomotor. A partir de los 2 años, tuvo períodos encefalopáticos inexplicables con atonía, apneas y estupor. La resonancia magnética cerebral mostró leucomalacia periventricular leve, ventrículos irregularmente ensanchados, cuerpo calloso grácil y paquigiria parcial. También presentaba una elevación transitoria de las enzimas hepáticas, lo que indicaba una afectación hepática. Murió de insuficiencia cardiorrespiratoria en estado encefalopático a la edad de 3 años. La segunda paciente nació a las 26 semanas de gestación con retraso del crecimiento intrauterino. Presentaba una encefalopatía infantil con epilepsia, retraso en el desarrollo psicomotor, hipo e hipertermia, resistencia al dolor y grave retraso en el desarrollo. A los 9 años tuvo un episodio similar a un ictus con hemiplejía tras la administración de ácido valproico. También tuvo un fallo multiorgánico con disfunción hepática, pero se recuperó. El tercer paciente tenía microcefalia grave, rasgos dismórficos, retraso psicomotor, ausencia de desarrollo, hipotonía, epilepsia y retraso en el desarrollo. Sufrió episodios recurrentes de hipertermia, disfunción hepática y convulsiones intratables, y murió a la edad de 2,5 años. Los estudios bioquímicos de todos estos pacientes sugerían un defecto en la fosforilación oxidativa mitocondrial. Aunque no se estableció una base molecular para el trastorno, Wortmann et al. (2009) señalaron que los pacientes tenían un fenotipo similar a los notificados por De Vries et al. (2007), que tenían el síndrome de Alpers.