Agente etiológico
Lancefield27 ha dividido los estreptococos beta-hemolíticos en 20 serogrupos (de la A a la H y de la K a la V) basándose en las diferencias inmunoquímicas de su polisacárido de la pared celular. El estreptococo β-hemolítico del grupo A es el patógeno bacteriano más común asociado a la faringoamigdalitis y es el único miembro del grupo que puede iniciar la FRA. Se han identificado varios componentes celulares y productos extracelulares producidos por este estreptococo in vivo e in vitro.
La bacteria estreptocócica consta de un citoplasma encerrado en una membrana compuesta predominantemente por lipoproteínas. Esta estructura está rodeada por una pared celular formada por tres componentes. El componente principal es un peptidoglicano que confiere rigidez a la pared celular. Un complejo de este componente y el polisacárido de la pared celular provoca artritis y una reacción nodular recurrente cuando se inyecta en la piel de animales de experimentación.28-30 Integrado en el peptidoglicano está el polisacárido de la pared celular o el carbohidrato específico del grupo cuya estructura inmunoquímica determina la especificidad del serogrupo. Se ha informado de que este polisacárido comparte determinantes antigénicos con un glicopéptido presente en el tejido de la válvula mitral.31 La proteína M, que forma parte de un mosaico que también incluye las proteínas R y T, atraviesa y se extiende fuera de la pared celular en forma de fimbrias en forma de pelo. La proteína M es una proteína enrollada con una estructura α-helicoidal que consiste en un extremo amino libre, distal e hipervariable y un extremo carboxilo proximal anclado a la pared celular.32 Esta proteína es el antígeno específico de tipo del SGA.
Se han identificado más de 200 proteínas M por diferencias en la composición inmunoquímica del extremo amino variable. Una de las principales propiedades biológicas de la proteína M es su capacidad para inhibir la fagocitosis del estreptococo; este efecto es neutralizado por el anticuerpo contra su región amino terminal. La inmunidad a las infecciones por SGA es, por tanto, específica para cada tipo, y se basa en la formación de anticuerpos contra proteínas M específicas. Algunos serotipos se asocian a una patogenicidad y virulencia potenciales. Los datos obtenidos durante un resurgimiento de la FRA confirmaron que los serotipos 3 y 18, en particular las cepas que producían colonias mucoides cuando se cultivaban en agar sangre, se asociaban principalmente con la enfermedad.33,34 Estos dos serotipos y el serotipo M1 también se asociaron con la enfermedad estreptocócica del grupo A grave e invasiva, incluido el síndrome de shock tóxico estreptocócico.35 Los estudios han indicado que las cepas bacterianas que tienen partes conservadas de la porción terminal carboxilo de la molécula de la proteína M expuesta en su superficie celular (cepas de clase I) estaban asociadas con la FRA, mientras que las cepas que no tenían esta característica (clase II) no lo estaban.36 Se informó de que los fagos y los elementos similares a los fagos eran las fuentes de variación en el genoma de un aislado M18, recuperado de un paciente con FRA, y una cepa M1.37
La importancia patogénica de las proteínas M está respaldada por datos que indican que varios epítopos de la molécula de la proteína M presentan una reacción antigénica cruzada con el miocardio humano, la miosina y el tejido cerebral, lo que provoca ostensiblemente la inflamación del tejido.38,39 La proteína M también funciona como un «superantígeno».40 Estos hallazgos indican que esta molécula estreptocócica puede inducir una respuesta inflamatoria en ciertos tejidos al provocar anticuerpos «autoinmunes» e inflamación tisular mediante la estimulación inespecífica de la inmunidad mediada por células como superantígeno.
El componente celular del SGA que se ha implicado en la patogénesis de la artritis es la cápsula de hialuronato. Al igual que la proteína M, esta fracción parece llevar epítopos que provocan anticuerpos que reaccionan de forma cruzada con el cartílago humano y el hialuronato sinovial.41 Algunos estudios han documentado que los componentes de los epítopos M3 y M18 agregan colágeno tipo IV, un componente de la membrana basal humana. Esta reacción se lleva a cabo en las cepas M3 mediante la producción de un factor de unión al colágeno. Las cepas M18 se unen al colágeno a través de la cápsula de ácido hialurónico. Los pacientes con FRA tienen niveles más altos de anticuerpos anticolágeno (IV) que los controles;42 los ratones inmunizados con proteína M3 recombinante producen anticuerpos anticolágeno. Además de los componentes celulares, los productos extracelulares del SGA tienen importantes actividades biológicas y son de valor práctico en el diagnóstico de las infecciones por SGA y sus complicaciones no purulentas. La mayoría de estos productos son proteínas con propiedades enzimáticas y poseen una actividad biológica y antigénica específica. Las exotoxinas pirogénicas estreptocócicas (SPE) A, B, C y F (es decir, el factor mitogénico) y el superantígeno estreptocócico (SSA) son de especial interés porque actúan como superantígenos que inducen la proliferación de linfocitos T in vitro y la síntesis y liberación de varias linfoquinas in vivo.38-44 Esta actividad biológica refleja la capacidad de las SPE de unirse simultáneamente a los principales antígenos leucocitarios humanos (HLA) de clase II de las células presentadoras de antígenos y a la región Vβ del receptor de células T. La producción de estas exotoxinas se asocia in vivo con una respuesta febril, una alteración de la permeabilidad de la membrana y un aumento de la susceptibilidad al choque letal inducido por la endotoxina.45 Se ha atribuido la activación selectiva de los linfocitos a diferentes SPE. La SPE A activa las células T que llevan los segmentos de cadena β del receptor de células T Vβ8, Vβ12 y Vβ14, mientras que la SPE B activa las células T que llevan los segmentos Vβ2 y Vβ8.46 La SPE B se ha identificado como una cisteína proteasa que inhibe la fagocitosis y aumenta la diseminación del organismo in vivo. También induce la apoptosis de las células fagocíticas.47
Las frecuencias de los genes SPE y su expresión varían entre los estreptococos del grupo A; SPE A se encuentra en el 45% de las cepas, SPE B en casi todas las cepas y SPE C en el 30% de las cepas. La SPE A se expresa en el 43% y la SPE B en el 76% de las cepas.35,48,49 Las frecuencias de los genes SPE A y sus productos son similares entre los serotipos M1 y M3.48 La asociación de ciertos serotipos con diversas manifestaciones clínicas de las infecciones estreptocócicas, como el síndrome de shock tóxico, se ha atribuido a la capacidad de la cepa infectante para producir una de las SPE.35,46,48 Sin embargo, la ubicuidad de la producción de estas toxinas hace que la confirmación de la especificidad de estas asociaciones sea cuestionable.49
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