La información de los artículos anteriores de esta serie puede utilizarse para diseñar regímenes de dosis.
1. Infusión intravenosa y dosificación en bolo intravenoso intermitente
Las infusiones intravenosas continuas y los bolos intravenosos intermitentes son formas habituales de administrar fármacos como la gentamicina, la lignocaína y la teofilina. La Fig. 1 ilustra el curso temporal de la concentración plasmática de la teofilina administrada por vía intravenosa. Administrada en infusión continua, el fármaco se acumula hasta alcanzar una concentración de estado estable (Css) determinada únicamente por la tasa de dosis y el aclaramiento (CL) (véase el artículo 1 «Aclaramiento» Aust Prescr 1988;11:12-3). La tasa de dosis de mantenimiento para alcanzar una concentración deseada puede calcularse si se conoce el aclaramiento.
Equema 1
Concentración deseada (Css) = tasa de dosis de mantenimiento / CL
El tiempo para alcanzar el estado estable viene determinado por la semivida (3-5 semividas, véase el artículo 3 ‘Half-life’ Aust Prescr 1988; 11:57-9). Si se administran dosis intermitentes en bolo cada vida media (8 horas en este caso para la teofilina), la mitad de la primera dosis se elimina en el primer intervalo de dosificación. Por lo tanto, después de la segunda dosis hay 1,5 dosis en el cuerpo y la mitad de esta cantidad se elimina antes de la tercera dosis. El fármaco sigue acumulándose con las dosis continuas hasta que hay el doble de dosis en el organismo, momento en el que se elimina el equivalente a una dosis en cada intervalo de dosificación (vida media). La concentración plasmática se encuentra entonces en estado estacionario (la tasa de administración es igual a la tasa de eliminación, donde cada una es una dosis por intervalo de dosificación). En el estado estacionario con un intervalo de dosificación igual a la vida media:
- la concentración plasmática fluctúa dos veces a lo largo del intervalo de dosificación
- la cantidad de fármaco en el organismo poco después de cada dosis es equivalente al doble de la dosis de mantenimiento
- la concentración plasmática en estado estacionario promediada a lo largo del intervalo de dosificación es la misma que la concentración plasmática en estado estacionario para una infusión continua con la misma tasa de dosis (véase la Fig. 1).
- la absorción más lenta de las dosis orales «suaviza» el perfil de concentración plasmática de modo que la fluctuación a lo largo del intervalo de dosificación es menor que con la dosificación en bolo intravenoso. Este efecto de suavización se exagera con las formulaciones de liberación sostenida (véase el artículo 3 y la figura 3), lo que permite una administración menos frecuente para los fármacos con vidas medias cortas.
- La dosis que llega a la circulación sistémica se ve afectada por la biodisponibilidad, de modo que en estado estacionario
- the half-life
- the absorption rate
- the dosing interval
2. Uso de una dosis de carga
El efecto de una dosis de carga antes de una infusión intravenosa se ha discutido en el artículo 2 (‘Volumen de distribución’ Aust Prescr 1988;11:36-7). La dosis de carga para alcanzar una concentración deseada viene determinada por el volumen de distribución (VD).
Equema 2
Dosis de carga = concentración deseada x VD
Figura 1
Infusión intravenosa o dosificación intermitente de un fármaco como la teofilina.
(a) Infusión intravenosa continua a una tasa de dosis de 37,5 mg/hora
(b) Dosificación intermitente en bolo de 300 mg cada 8 horas (la tasa de dosis (dosis/intervalo de dosificación) es de 37,5 mg/hora)
(c) Como en (b) pero con una dosis de carga de 600 mg, el doble de la dosis de mantenimiento
Los parámetros utilizados en las simulaciones fueron: CL = 2,6 L/hora, VD = 30 L, t1/2 = 8 horas. En estado estacionario, la concentración plasmática media durante el intervalo de dosificación es la misma que durante una infusión continua (14,4 mg/L en este caso). El intervalo terapéutico para la teofilina es de 10-20 mg/L (55-110 mmol/L).
Si la dosis de carga alcanza una concentración plasmática del fármaco igual a la concentración de estado estable para la infusión de mantenimiento (véase la ecuación 1), el estado estable se alcanzará y mantendrá inmediatamente. Si la dosis de carga sobrepasa o no alcanza la concentración de estado estacionario, todavía tardará entre 3 y 5 semividas en alcanzar la Css (véase el artículo 2), pero la concentración inicial estará más cerca de la concentración de estado estacionario final.
Con la dosificación intermitente en bolo, la Fig. 1 muestra que cuando el intervalo de dosificación es igual a la semivida del fármaco, una dosis de carga del doble de la dosis de mantenimiento alcanza inmediatamente el estado estacionario. La mitad de la dosis de carga (una dosis de mantenimiento) se elimina en el primer intervalo de dosificación (una vida media) y se sustituye por la primera dosis de mantenimiento y así sucesivamente.
El uso de una dosis de carga en bolo puede causar a veces problemas si se producen efectos adversos debido a las altas concentraciones plasmáticas iniciales del fármaco antes de que se produzca la redistribución. Este es el caso, por ejemplo, de la lignocaína, en la que se produce toxicidad en el SNC si se administra una dosis de carga demasiado alta con demasiada rapidez. En esta situación, puede utilizarse una infusión de carga o una serie de infusiones de carga para permitir que se produzca la redistribución mientras se administra la dosis de carga. (Un régimen común para la lignocaína es administrar una dosis intravenosa inicial de 1 mg/kg, seguida de hasta 3 inyecciones de bolo adicionales de 0,5 mg/kg cada 8-10 minutos según sea necesario, y una infusión de mantenimiento de 2 mg/minuto.)
Otro ejemplo es la digoxina, donde es común que la dosis de carga se divida en 3 partes administradas a intervalos de 8 horas. La digoxina se distribuye lentamente a su lugar de acción, por lo que el efecto completo de una dosis no se ve hasta pasadas unas 6 horas (véase el artículo 2). La administración de la dosis de carga en partes permite observar el efecto completo de cada incremento antes de administrar la siguiente, de modo que puede evitarse la toxicidad potencial.
3. Efectos de la variación del intervalo de la dosis
Hasta ahora hemos considerado un intervalo de dosificación igual a la vida media del fármaco. La Fig. 2 muestra el perfil de tiempo de concentración plasmática para la dosificación en bolo intravenoso una vez al día de fármacos con vidas medias de 6 horas, 24 horas y 96 horas (0,25, 1 y 4 veces el intervalo de dosificación de 24 horas). Para el fármaco con una vida media de 6 horas (característico de la teofilina), la concentración está prácticamente en estado estable poco después de la primera dosis, pero hay una gran fluctuación (94%) a lo largo del intervalo de dosificación ((Cmáx – Cmín) dividido por Cmáx = 0,94). El fármaco con una vida media de 24 horas (característica de la amitriptilina) tarda entre 3 y 5 vidas medias en alcanzar el estado estable y la fluctuación a lo largo del intervalo de dosificación es de 0,5. Para el fármaco con una semivida de 96 horas (característico de la fenobarbitona), se necesitan entre 12 y 20 días (3-5 semividas) para alcanzar el estado estacionario, y con una dosis diaria (4 dosis por semivida), el grado de fluctuación a lo largo del intervalo de dosificación es pequeño ((Cmáx – Cmín) dividido por
Cmáx = 0,16).
Un intervalo de dosificación de aproximadamente una semivida es apropiado para los fármacos con semividas de aproximadamente 8-24 horas, lo que permite la dosificación una, dos o tres veces al día. Por lo general, no es factible administrar fármacos con vidas medias más cortas con mayor frecuencia. Si un fármaco de este tipo tiene un gran índice terapéutico, de modo que un gran grado de fluctuación a lo largo del intervalo de dosificación no dé lugar a toxicidad debido a concentraciones máximas elevadas (por ejemplo, muchos antibióticos y fármacos betabloqueantes), puede administrarse a intervalos más largos que la vida media. Por ejemplo, el perfil de tiempo de concentración plasmática mostrado en la Fig. 2A es similar al de la gentamicina cuando se administran dosis intravenosas cada 8 horas (la vida media es de 1 a 2 horas).
Fig. 2
Perfiles de tiempo de concentración plasmática para fármacos con vidas medias de 6, 24 o 96 horas administrados una vez al día
(A) La vida media es de 6 horas (por ejemplo, teofilina)
(B) La vida media es de 24 horas (por ejemplo, amitriptilina)
(C) La vida media es de 96 horas (por ejemplo, fenobarbitona)
Ver el texto para la explicación.
Por el contrario, si el fármaco tiene un índice terapéutico bajo y las concentraciones plasmáticas deben mantenerse en un rango terapéutico estrecho (p. ej. teofilina con un rango terapéutico de 10-20 mg/L (55-110 mmol/L), será necesario utilizar una formulación de liberación sostenida.
Si el fármaco tiene una vida media muy larga (por ejemplo, fenobarbitona con una vida media de 4 días), la administración una vez al día puede seguir siendo apropiada y conveniente. La fluctuación a lo largo del intervalo de dosificación será pequeña, pero hay que tener en cuenta que aún tardará entre 3 y 5 vidas medias (12-20 días en este ejemplo) en alcanzar el estado estable. Podría utilizarse una dosis de carga, pero puede no ser factible si se produce tolerancia a los efectos adversos a medida que el fármaco se acumula gradualmente hasta alcanzar el estado estacionario. Por ejemplo, a partir de la ecuación 2, la dosis de carga de fenobarbitona para alcanzar una concentración plasmática de 30 mg/L (en el centro del rango terapéutico para la actividad anticonvulsiva) sería de aproximadamente 1,5 g – una dosis letal para un individuo no tolerante
(dosis de carga = C x VD = 30 mg/L x 50 L).
Figura 3
Efecto de la tasa de absorción y la biodisponibilidad en el perfil temporal de la concentración plasmática. El ejemplo es característico de la teofilina en niños que metabolizan el fármaco más rápidamente que los adultos. Obsérvese el efecto del preparado de liberación sostenida en la reducción del grado de fluctuación a lo largo del intervalo de dosificación y la posibilidad de una dosificación de 12 horas para un fármaco con una vida media corta y un índice terapéutico estrecho (rango terapéutico de 10-20 mg/L (55-110 mmol/L)). El ka es la constante de la tasa de absorción (una medida de la tasa de absorción del mismo modo que la constante de la tasa de eliminación es una medida de la tasa de eliminación).
Los parámetros utilizados en las simulaciones fueron:
Tasa de dosis = 13 mg/kg/12 horas (1,08 mg/kg/hora),
VD = 0.5 L/kg, t1/2 = 4 horas, CL = 0,086 L/hora/kg,
F = 1
(a) absorción instantánea (dosificación en bolo intravenoso)
(b) ka = 1,5/hora similar a una formulación oral de absorción rápida
(c) ka = 0,15/hora similar a una formulación de liberación sostenida
(d) como para (c) excepto que la biodisponibilidad (F) = 0.5
A partir de la ecuación 3:
para (a), (b) y (c), la Css es de 12,6 mg/L y
para (d), la Css es de 6,3 mg/L debido a la reducida biodisponibilidad 
4. Dosificación oral
Los principios que se aplican a la dosificación intravenosa intermitente también se aplican a la dosificación oral con dos diferencias (Fig. 3):
Ecución 3
Concentración deseada (Css) = F x tasa de dosis oral / CL
donde F es la biodisponibilidad (compárese con la ecuación 1 y véase el artículo 5 «Biodisponibilidad y aclaramiento de primer paso» Aust Prescr 1991;14:14-6). La relación entre las tasas de dosis orales e intravenosas para conseguir el mismo Css es entonces (combinando las ecuaciones 1 y 3)
Ecuación 4
Tasa de dosis oral = tasa de dosis intravenosa / F
Por ejemplo, la biodisponibilidad oral de la teofilina es casi completa (F = 1) por lo que las tasas de dosis orales e intravenosas son casi iguales. La morfina tiene una biodisponibilidad oral de aproximadamente 0,2 debido al extenso metabolismo de primer paso, por lo que para lograr concentraciones plasmáticas y efectos clínicos similares, las tasas de dosis orales deben ser aproximadamente 5 veces las tasas de dosis intravenosas (tasa de dosis intravenosa/0,2).
También deben considerarse otras vías de administración y formas de dosis especiales. La dosificación parenteral por vía intramuscular o subcutánea dará perfiles de absorción similares a los observados con la dosificación oral. La absorción por vía intramuscular puede ser muy lenta en el caso de algunos fármacos, como la fenitoína y el diazepam, y puede ser errática si el flujo sanguíneo de los tejidos se ve alterado, como ocurre en el caso del shock. Las formulaciones parenterales de liberación sostenida, de fármacos antipsicóticos por ejemplo, se utilizan para proporcionar una absorción lenta (pero a veces variable) a lo largo de semanas o meses a partir de una inyección intramuscular de depósito que permite una dosificación poco frecuente y garantiza el cumplimiento.
La administración percutánea de fármacos como el trinitrato de glicerilo o los estrógenos evita el metabolismo de primer paso y proporciona una tasa de absorción lenta impuesta por la tasa de transferencia a través de la piel o la tasa de liberación de la formulación del parche.
5. Resumen
La dosis de carga intravenosa se determina por el volumen de distribución:
Dosis de carga = concentración deseada x VD
La tasa de dosis de mantenimiento oral se determina por el aclaramiento y la biodisponibilidad y la concentración plasmática de estado estable deseada:
Maintenance dose rate = CL x Css / F
The time to reach steady state is determined by the elimination half-life:
Time to steady state = 3-5 half-lives
The degree of plasma concentration fluctuation over the dosing interval is determined by: