Este comentario científico hace referencia a ‘La atrofia colinérgica basal del cerebro anterior predice el declive cognitivo en la enfermedad de Parkinson de novo’ de Ray et al. (doi:).
La demencia acaba afectando hasta al 75% de los pacientes con enfermedad de Parkinson, y se asocia con una morbilidad significativamente mayor (Gratwicke et al., 2015). Los deterioros cognitivos leves son detectables desde las primeras fases de la enfermedad, y pueden predecir la conversión a demencia de la enfermedad de Parkinson (PDD), aunque esto es variable (Goldman et al., 2014). Esta heterogeneidad da lugar a varios problemas. En primer lugar, es difícil proporcionar información pronóstica precisa a los pacientes sobre su riesgo de deterioro cognitivo. En segundo lugar, muchos medicamentos utilizados para el control de los síntomas motores en la enfermedad de Parkinson tienen efectos secundarios cognitivos, y esta falta de pronóstico preciso hace que el clínico no sepa en qué pacientes deben evitarse. En tercer lugar, es difícil estratificar adecuadamente a los pacientes para incluirlos en los ensayos terapéuticos para tratar de prevenir la progresión hacia la demencia. Esfuerzos recientes han demostrado que un modelo que combina la edad, la presencia de anosmia y el trastorno del sueño REM, los niveles de amiloide-β en el LCR y las imágenes anormales del DAT puede predecir la aparición de deterioro cognitivo a los 2 años en pacientes de novo con buena precisión (Schrag et al., 2017). Sin embargo, un biomarcador no invasivo fácilmente accesible sería una adición bienvenida. Además, a pesar de la fuerte contribución de la disfunción colinérgica a la patogénesis del deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson (Candy et al., 1983), falta una medida que lo refleje en los modelos predictivos actuales. En este número de Brain, Ray y colaboradores abordan estas dos cuestiones combinando el mapeo estereotáctico detallado de los núcleos colinérgicos y la morfometría de la resonancia magnética para demostrar que la degeneración temprana del núcleo basal de Meynert (NBM) en pacientes de novo con la enfermedad de Parkinson se asocia con un mayor riesgo de deterioro cognitivo hasta los 5 años (Ray et al., 2017).
El NBM es uno de los varios núcleos predominantemente colinérgicos localizados en el cerebro anterior basal, junto al tabique medial y las extremidades verticales y horizontales de la banda diagonal de Broca (Gratwicke et al., 2013). El NBM proporciona la mayor fuente de inervación colinérgica a la corteza, y la degeneración de esta estructura ha sido implicada durante mucho tiempo en la fisiopatología de la PDD, así como en la enfermedad de Alzheimer (Candy et al., 1983; Gratwicke et al., 2013). En consecuencia, se ha investigado la imagen estructural de la región basal del cerebro anterior como biomarcador del deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson (Choi et al., 2012). Sin embargo, las dificultades para delinear con precisión la anatomía del NBM entre los núcleos amontonados dentro de esta región han limitado la utilidad de este enfoque.
Ray et al. combinaron los recientes avances en el mapeo estereotáctico con la morfometría basada en vóxeles para permitir un análisis mucho más detallado de las estructuras del cerebro anterior basal de lo que era posible anteriormente. El proceso consistió en extraer los volúmenes de materia gris de estos núcleos individuales a partir de imágenes cerebrales por resonancia magnética según un mapa estereotáctico del cerebro anterior basal derivado de un sujeto sano de referencia. Los cálculos volumétricos de los núcleos colinérgicos individuales se realizaron entonces ajustando el tamaño de la cabeza del sujeto.
Los autores utilizaron datos de la Iniciativa de Marcadores de Progresión del Parkinson -un gran estudio de cohorte de pacientes de novo y controles bien caracterizados, incorporando datos de imágenes longitudinales, clínicos y de evaluación cognitiva hasta 5 años desde la inscripción. Primero aplicaron su novedosa metodología a los escaneos de resonancia magnética de 76 sujetos de control para obtener datos normativos, y luego a los datos de imágenes de referencia de 168 pacientes con la enfermedad de Parkinson. Los datos normativos de los controles fueron utilizados para construir y validar modelos de regresión lineal para predecir los volúmenes de los núcleos cerebrales basales colinérgicos individuales basados en el volumen intracraneal total de un sujeto individual y la edad. A continuación, utilizaron estos modelos para calcular los volúmenes de los núcleos colinérgicos esperados para cada paciente individual, y los compararon con los volúmenes reales medidos. Aquellos pacientes en los que el volumen de al menos un núcleo colinérgico basal del cerebro anterior era al menos una desviación estándar inferior a la esperada se clasificaron como con atrofia basal del cerebro anterior en la línea de base, mientras que los demás se clasificaron como intactos.
Esquema de la anatomía del núcleo basal de Meynert (NBM) y factores de riesgo para el declive cognitivo y la demencia en la enfermedad de Parkinson. (A) Representación en 3D de la anatomía del NBM. Izquierda: La superficie medial del hemisferio izquierdo del cerebro humano es la más cercana al espectador. El NBM es la estructura verde situada en el cerebro anterior basal inferior al globo pálido interno (GPi). Las flechas verdes que emanan del NBM representan sus proyecciones corticopetales que pasan por las vías colinérgicas mediales y laterales a todas las áreas corticales. A = amígdala; C = caudado; P = putamen; T = tálamo. Derecha: El recuadro muestra una representación en 3D del propio NBM. Es una estructura plana y alargada que abarca 13-14 mm en el plano sagital. Se destaca el subsector posterior del núcleo denominado «Ch4p». El núcleo marrón inferior representa un NBM atrófico, de tamaño reducido en comparación con su forma intacta anterior (representada en verde translúcido). (B) Modelo que muestra todas las características clínicas y los biomarcadores que han demostrado ser predictivos del deterioro cognitivo y la futura demencia en la enfermedad de Parkinson. Los que aparecen en los recuadros verdes tienen todos una supuesta base colinérgica, mientras que los que aparecen en los recuadros amarillos representan factores no colinérgicos. Las flechas verdes resaltan el hecho de que la degeneración del NBM juega un papel importante en el desarrollo de las características clínicas predictivas vinculadas. Aβ42 = amiloide-β42; DAT = exploración del transportador activo de dopamina; REM = movimiento ocular rápido.
Esquema de la anatomía del núcleo basal de Meynert (NBM) y factores de riesgo para el deterioro cognitivo y la demencia en la enfermedad de Parkinson. (A) Representación en 3D de la anatomía del NBM. Izquierda: La superficie medial del hemisferio izquierdo del cerebro humano es la más cercana al espectador. El NBM es la estructura verde situada en el cerebro anterior basal inferior al globo pálido interno (GPi). Las flechas verdes que emanan del NBM representan sus proyecciones corticopetales que pasan por las vías colinérgicas mediales y laterales a todas las áreas corticales. A = amígdala; C = caudado; P = putamen; T = tálamo. Derecha: El recuadro muestra una representación en 3D del propio NBM. Es una estructura plana y alargada que abarca 13-14 mm en el plano sagital. Se destaca el subsector posterior del núcleo denominado «Ch4p». El núcleo marrón inferior representa un NBM atrófico, de tamaño reducido en comparación con su forma intacta anterior (representada en verde translúcido). (B) Modelo que muestra todas las características clínicas y los biomarcadores que han demostrado ser predictivos del deterioro cognitivo y la futura demencia en la enfermedad de Parkinson. Los que aparecen en los recuadros verdes tienen todos una supuesta base colinérgica, mientras que los que aparecen en los recuadros amarillos representan factores no colinérgicos. Las flechas verdes resaltan el hecho de que la degeneración del NBM juega un papel importante en el desarrollo de las características clínicas predictivas vinculadas. Aβ42 = amiloide-β42; DAT = exploración del transportador activo de dopamina; REM = movimiento ocular rápido.
El análisis primario utilizó un modelo de regresión para probar la asociación entre los volúmenes de los núcleos colinérgicos individuales en la línea de base y el cambio en la puntuación en el MoCA (Evaluación Cognitiva de Montreal, una prueba de capacidad cognitiva global) a los 2 años, ajustando la duración de la enfermedad, la edad, el sexo y la puntuación del MoCA en la línea de base. En los pacientes con la enfermedad de Parkinson, la atrofia del NBM en la línea de base -en particular la atrofia en el subsector posterior (etiquetado como «Ch4p»)- fue un predictor significativo del declive en las puntuaciones del MoCA, mientras que la atrofia en otros núcleos colinérgicos del cerebro anterior basal no lo fue. Además, el modelo de riesgos proporcionales de Cox demostró que los pacientes con atrofia del NBM al inicio del estudio tenían un riesgo 3,5 veces mayor de desarrollar deterioro cognitivo leve o demencia durante los 5 años de seguimiento, en comparación con los que no lo tenían. Estos resultados identifican potencialmente el primer biomarcador colinérgico in vivo del declive cognitivo en la enfermedad de Parkinson, que también es medible utilizando una resonancia magnética de 3 T ampliamente disponible. Sin embargo, sólo algunos de los pacientes con atrofia del NBM en la línea de base progresaron hasta cumplir con los criterios de diagnóstico de la EPD durante 5 años, mientras que otros sólo cumplieron con los criterios de deterioro cognitivo leve. Dado que este último estado no es necesariamente un preludio de la demencia en todos los pacientes (Goldman et al., 2014), se necesita un mayor seguimiento longitudinal para determinar si la atrofia del NBM en la línea de base puede ser considerada como un biomarcador predictivo para el deterioro cognitivo leve solamente, o también para el futuro PDD. A la luz de esto, Ray et al. no llegan a calcular la sensibilidad, la especificidad o el valor predictivo positivo de la atrofia del NBM en la línea de base para el futuro deterioro cognitivo o la demencia en la enfermedad de Parkinson, y esto será claramente un enfoque para el trabajo futuro.
Glosario
Morfometría de la RMN: Aquí se refiere a la morfometría basada en vóxeles, una técnica de análisis de resonancia magnética que permite investigar las diferencias focales en la anatomía cerebral a muy pequeña escala entre sujetos.
Trastorno del sueño REM: Parasomnia que se manifiesta por una conducta recurrente de representación de sueños, que incluye movimientos que imitan el contenido de los mismos. Se asocia a la falta de relajación normal de los músculos de las extremidades durante las fases de movimiento ocular rápido («REM») del sueño. Es particularmente probable si los sueños implican un tema de persecución/ataque y si el paciente o el compañero de cama han sufrido lesiones por movimientos de las extremidades durante el sueño.
Mapeo estereotáctico: Las secciones histológicas de un cerebro humano sano post-mortem se tiñen con plata y los núcleos colinérgicos se trazan manualmente en imágenes digitales de alta resolución. Éstas se transfieren a las correspondientes imágenes de resonancia magnética del mismo cerebro post-mortem. Estas imágenes de resonancia magnética son entonces co-registradas a un atlas digital estándar del cerebro sano, creando así representaciones digitales de la anatomía detallada de los núcleos colinérgicos.
Estos resultados sirven para reforzar la opinión largamente sostenida de que la degeneración específica del NBM es un evento fisiopatológico clave en la patogénesis del deterioro cognitivo en la enfermedad de Parkinson. En particular, es interesante que la atrofia en Ch4p, el subsector posterior del NBM, predice significativamente el declive cognitivo global a lo largo de 2 años, pero que a los 5 años es la degeneración del núcleo en su conjunto la que se asocia con el deterioro cognitivo en lugar de Ch4p solamente. Esto sugiere que la Ch4p puede ser el lugar en el que comienza el proceso degenerativo, antes de extenderse al resto del núcleo. Mediante la aplicación de la misma metodología, los autores han encontrado previamente una relación similar entre la atrofia de Ch4p y el deterioro cognitivo en pacientes con enfermedad de Alzheimer temprana (Grothe et al., 2010), añadiendo peso al argumento de que la degeneración del NBM es un sustrato fisiopatológico común entre las dos enfermedades (Gratwicke et al., 2013).
Por último, Ray et al. realizaron más modelos de regresión para investigar la relación entre la atrofia de la NBM basal y el declive en pruebas cognitivas específicas a lo largo de los 5 años de seguimiento, ajustando el volumen global de materia gris, la edad, el sexo y la duración de la enfermedad. Descubrieron que, aunque todos los pacientes disminuyeron de forma homogénea en la tarea de símbolos de dígitos (una prueba de atención y función ejecutiva) durante el periodo de seguimiento, los pacientes con atrofia de la MNB al inicio del estudio disminuyeron significativamente más rápido que los que no tenían atrofia en la prueba de aprendizaje verbal de Hopkins (una prueba de recuerdo y reconocimiento verbal inmediato y diferido) y en la fluidez semántica (una prueba de información factual previamente aprendida, así como del lenguaje). Hemos argumentado previamente en esta revista que la degeneración del NBM en la enfermedad de Parkinson juega un papel más importante en los déficits de memoria/procesamiento semántico que en la disfunción ejecutiva (Gratwicke et al., 2015), y estos resultados apoyan esta teoría. Además, los déficits de fluidez semántica en la enfermedad de Parkinson temprana son un predictor significativo de la demencia posterior (Williams-Gray et al., 2009), lo que refuerza la evidencia de un vínculo mecanicista entre la atrofia del NBM y la progresión a la PDD.
La fortaleza clave de este estudio es que los autores definieron las estructuras colinérgicas del cerebro anterior basal de acuerdo con un mapa estereotáctico bien definido, que delineó con precisión todos sus núcleos individuales, lo que permitió un análisis volumétrico de detalle sin precedentes. Sin embargo, más allá de los parámetros de imagen, sería útil considerar si la información fenotípica adicional (por ejemplo, el predominio del temblor) o el genotipo podrían refinar su modelo predictivo. Trabajos anteriores también han mostrado fuertes vínculos entre la neurodegeneración colinérgica en la enfermedad de Parkinson, el deterioro cognitivo, el empeoramiento de la marcha y las dificultades de equilibrio y los síntomas neuropsiquiátricos, como las alucinaciones visuales (Fling et al., 2013; Gratwicke et al., 2015), y sería interesante investigar las relaciones entre la atrofia del NBM en esta cohorte y sus evaluaciones longitudinales de estos síntomas clínicos.
Entonces, ¿cómo podrían los resultados de este estudio ayudar con las cuestiones identificadas al principio de este artículo? Estamos en la era de la medicina personalizada y el manejo clínico debe tener en cuenta los datos pronósticos tanto como sea posible: la detección de volúmenes normales de NBM en una resonancia magnética de referencia puede ser útil para tranquilizar a un paciente con enfermedad de Parkinson de que tiene un menor riesgo de deterioro cognitivo futuro. Por otro lado, la detección de una atrofia temprana de la MNB debe manejarse con sensibilidad para evitar exacerbar la depresión, pero debe usarse de forma proactiva de manera que se justifiquen acciones adicionales; por ejemplo, evitar los medicamentos con efectos secundarios cognitivos, el uso temprano de inhibidores de la acetilcolinesterasa y quizás una visión alternativa del riesgo cuando se consideren ensayos relevantes para la modificación de la enfermedad. Por último, desde el punto de vista de la investigación, la detección de la atrofia temprana del NBM en pacientes con la enfermedad de Parkinson ayudará a la estratificación adecuada en los ensayos clínicos destinados a prevenir la progresión a la EPD.
Financiación
T.F. receives funding from the Brain Research Trust, Michael J Fox Foundation, European Union FP-7 and John Black Charitable Foundation. UCL/UCLH is funded in part by the Department of Health NIHR Biomedical Research Centres funding scheme.
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; 141: 165–76.
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