La longitud del istmo tiroideo y el volumen de yodo como predictores del éxito de la terapia con yodo radiactivo en pacientes con enfermedad de Graves

Resumen

La terapia con yodo radiactivo (RAI) es una opción de tratamiento eficaz para la enfermedad de Graves. Sin embargo, la predicción de los fracasos del tratamiento después de la terapia con RAI sigue siendo controvertida. El objetivo de este estudio fue investigar los factores asociados a la tasa de éxito de la terapia con RAI para el tratamiento del hipertiroidismo de Graves. Se evaluaron retrospectivamente los resultados funcionales de la tiroides, las características ultrasonográficas previas a la RAI y los parámetros clínicos en 98 pacientes con un seguimiento de al menos 12 meses tras la RAI (la dosis media de RAI fue de 11,7 ± 1,8 mCi). Se alcanzó el hipotiroidismo en 59 pacientes (60,2%), y el eutiroidismo en 16 pacientes (16,3%), mientras que 23 pacientes (23,5%) permanecieron hipertiroideos. La edad, el sexo, el índice de masa corporal, la función tiroidea previa al IRA o los niveles de inmunoglobulina estimulante del tiroides no se asociaron con el resultado del tratamiento. La longitud del istmo tiroideo () y los ratios de captación de yodo de 2 a 24 horas () se asociaron significativamente con el fracaso del tratamiento, que se definió como un estado de hipertiroidismo persistente después de la terapia RAI. Los pacientes con un istmo más largo tenían un mayor riesgo de seguir siendo hipertiroideos, con un umbral para la longitud del istmo de 5,2 mm, con una sensibilidad del 69,6% y una especificidad del 70,3% para el éxito del tratamiento. La medición de la longitud del istmo tiroideo puede ser una forma sencilla y útil de predecir el resultado del tratamiento con RAI.

1. Introducción

La enfermedad de Graves es una enfermedad tiroidea autoinmune causada por la unión de anticuerpos estimulantes contra los receptores de TSH (TRAbs) a los receptores de TSH en las células tiroideas. Esta unión estimula la hipertrofia e hiperplasia folicular, provocando un aumento de tamaño del tiroides, así como una mayor producción de hormonas tiroideas. La enfermedad de Graves representa entre el 60% y el 80% de los pacientes con hipertiroidismo, dependiendo de factores regionales, especialmente de la ingesta de yodo. Es más frecuente en las mujeres que en los hombres. El hipertiroidismo no tratado puede provocar osteoporosis y complicaciones cardiovasculares, como fibrilación auricular e insuficiencia cardíaca, y el hipertiroidismo grave o tormenta tiroidea se asocia a una tasa de mortalidad del 20-50% . Hasta la fecha, las tres principales opciones de tratamiento para la enfermedad de Graves son los fármacos antitiroideos, la tiroidectomía y la terapia con yodo radiactivo (RAI). Aunque las eficacias son similares entre los tres tratamientos, por lo general, los fármacos antitiroideos se asocian con una mayor tasa de recurrencia de la enfermedad, en comparación con otras modalidades terapéuticas. La terapia IRA se utiliza desde la década de 1940 y es el tratamiento preferido en los Estados Unidos. También es eficaz para la enfermedad de Graves recurrente, pero la dosis adecuada de 131I suele basarse en un contenido empírico, y los factores predictivos de los efectos terapéuticos aún no se han dilucidado por completo . Algunos estudios que intentan calcular la dosis adecuada de 131I basándose en el tamaño de la tiroides y la captación de yodo en 24 horas han informado de una mayor eficacia respecto a la dosis fija . Sin embargo, otros estudios han demostrado que la administración de una dosis fija de 131I es eficaz, ya que simplifica los procedimientos, reduce los costes y los hace más eficientes . También es importante predecir el éxito del tratamiento y la mejora de la función tiroidea tras el tratamiento con RAI. Aunque algunos factores como la edad, el sexo, el tamaño de la glándula tiroidea, el grado de hipertiroidismo antes del tratamiento y la tasa de captación de yodo por parte de la glándula tiroidea se han sugerido como predictores del éxito del tratamiento con RAI, sigue siendo controvertido .

El volumen de la glándula tiroidea, que se sabe que es el factor más importante para determinar la dosis y predecir el éxito del tratamiento, se calcula principalmente mediante ultrasonografía, y se sabe que este método es relativamente preciso . Sin embargo, como la enfermedad de Graves se caracteriza por el agrandamiento de la tiroides, el volumen de la glándula tiroides puede ser engorroso de medir con una sonda convencional y puede ser menos preciso. Dado que la longitud del istmo tiroideo se correlaciona con el volumen de la glándula tiroidea y es fácil de medir, puede utilizarse como indicador antes del tratamiento con RAI. El propósito de este estudio fue analizar los indicadores asociados y la utilidad de la longitud del istmo tiroideo como predictor del tratamiento con RAI en la enfermedad de Graves.

2. Materiales y métodos

2.1. Poblaciones del estudio

Los pacientes tratados con RAI para la enfermedad de Graves en el Hospital Severance desde enero de 2010 hasta diciembre de 2013 fueron seguidos durante más de 12 meses, y pudimos evaluar retrospectivamente el volumen tiroideo previo al tratamiento en 98 pacientes mediante el uso de ultrasonografía cervical.

Los pacientes fueron tratados con una dosis de RAI determinada semicuantitativamente sobre la base del volumen de la glándula tiroides y la tasa de captación de RAI en 24 horas en las exploraciones con 131I. Los pacientes que estaban recibiendo fármacos antitiroideos debían suspender la medicación una semana antes del tratamiento con RAI.

El éxito del tratamiento se evaluó mediante pruebas de la función tiroidea en estos pacientes durante al menos doce meses después del tratamiento. Los resultados del tratamiento con RAI se clasificaron en tres grupos, hipotiroideo, eutiroideo e hipertiroideo, según los resultados de las pruebas de función tiroidea a los doce meses del tratamiento. El estado hipotiroideo o eutiroideo se definió como éxito del tratamiento con RAI, mientras que el hipertiroidismo persistente se definió como fracaso del tratamiento. Se analizó la asociación entre el fracaso del tratamiento con RAI y varios parámetros clínicos, como la edad, el sexo, la altura, el peso, el índice de masa corporal (IMC), el volumen de la glándula tiroidea y la longitud del istmo en las imágenes ultrasonográficas, la función tiroidea y los niveles de autoanticuerpos tiroideos antes del tratamiento, la dosis de RAI, la tasa de captación de RAI y los niveles séricos de selenio y 25-hidroxicolecalciferol. Este estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional de la Facultad de Medicina de la Universidad de Yonsei (4-2017-0134).

2.2. Función tiroidea y prueba de anticuerpos antitiroideos

Las concentraciones séricas de TSH (rango normal, 0,35-4,94 UI/mL), T4 libre (rango normal, 0,70-1,48 ng/dL) y T3 (rango normal, 0,58-1,59 ng/mL) para la evaluación de la función tiroidea se midieron mediante inmunoensayo de quimioluminiscencia de micropartículas (Abbott Ireland Diagnostics Division, Longford, Irlanda). Los niveles de TRAb se midieron por dos métodos diferentes: La M22-TRAb (TRAb) se midió mediante un inmunoensayo de electroquimioluminiscencia TBII de tercera generación (Elecsys/Cobas; Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania) y la Mc4-TSAb (inmunoglobulina estimulante de la tiroides, TSI) se midió mediante el Thyretain™ TSI reporter BioAssay (Diagnostic Hybrids Inc., Athens, OH, USA). La prueba de anticuerpos se definió como positiva cuando los niveles de TRAb eran superiores a 1,75 UI/L y la Mc4-TSAb era superior al valor estándar de la relación de la muestra del 140%. Las concentraciones del anticuerpo tiroglobulina (rango normal, 0-130,6 UI/mL) y del anticuerpo tiroperoxidasa (rango normal, 0-13,7 UI/mL) como autoanticuerpo tiroideo se midieron mediante inmunoensayo de electroquimioluminiscencia (Roche Diagnostics, Mannheim, Alemania).

2.3. Medición del volumen de la tiroides

La evaluación por ultrasonografía a escala de grises de la glándula tiroides se realizó con un transductor lineal de 5 a 12 MHz (iU22; Philips Medical Systems, Bothell, WA, EE.UU.) o un transductor lineal de 6 a 13 MHz (EUB-7500; Hitachi Medical, Tokio, Japón). Para la obtención de imágenes de la glándula tiroides, se indicó a los pacientes que adoptaran una posición supina con un cojín bajo el hombro y el cuello hiperextendido.

El procedimiento ultrasonográfico para la medición del volumen total se llevó a cabo según lo descrito previamente por Ueda . En otras palabras, se asumió que cada lóbulo de la glándula tiroides era un esferoide prolato. A continuación, se midió la altura (D1), la anchura (D2) y la profundidad (D3) de cada lóbulo. El volumen de cada lóbulo se calculó mediante una fórmula geométrica estándar: volumen de un elipsoide prolato = D1 × D2 × D3 × 0,523. El volumen de toda la glándula tiroides se estimó como la suma del volumen de cada lóbulo.

2.4. Definición del efecto del tratamiento

Los pacientes con hipotiroidismo tenían una concentración de T4 libre persistentemente baja y una concentración de TSH elevada en los seis meses posteriores a la terapia y habían estado en tratamiento con levotiroxina para normalizar las concentraciones de TSH. El eutiroidismo se definió como las concentraciones séricas de T4 y TSH dentro del rango normal sin sustitución de levotiroxina a los seis meses. El hipertiroidismo se definió como la T4 libre que permanecía elevada y la TSH suprimida o una necesidad continuada de medicación antitiroidea.

2.5. Análisis estadístico

Las variables de cada grupo se compararon en función de los resultados del primer tratamiento con radioisótopos. Las variables continuas se informan como media ± desviación estándar y se analizan mediante ANOVA de una vía. Para la comparación y el análisis de las variables categóricas, se utilizó una prueba χ2. Los resultados y los factores que afectan a estos resultados se analizaron mediante un análisis de regresión logística multivariante. Se utilizaron curvas de características operativas del receptor (ROC) para determinar el umbral de la longitud del istmo tiroideo o del volumen tiroideo para predecir el éxito de la terapia radioisotópica. La significación estadística se definió como un valor inferior a 0,05. El análisis estadístico se realizó con el SPSS versión 23 (IBM Corp., Armonk, NY, USA).

3. Resultados

3.1. Características clínicas de los pacientes y análisis de los factores clínicos según los resultados del tratamiento con RAI

Hubo 98 pacientes (31 hombres, 67 mujeres) con enfermedad de Graves con una edad media de 44,1 ± 14,0 años. La duración media del seguimiento fue de 33,1 ± 14,0 meses. El volumen medio de la glándula tiroidea medido por ultrasonografía fue de 32,3 ± 21,0 cm3, y la longitud media del istmo tiroideo fue de 5,4 ± 3,2 mm. In the thyroid function test before RAI treatment, T3 was elevated to 1.85 ± 0.97 ng/mL (normal range, 0.58–1.59 ng/mL), free T4 was elevated to 2.05 ± 1.22 ng/mL (normal range, 0.70–1.48 ng/dL), and TSH was suppressed to below the measurement range in approximately 77.6% of the patients. TRAb positivity before RAI treatment was found in approximately 88.8% of the patients, and the mean TRAb level was 13.45 ± 14.21 IU/L (normal range, below 1.75 IU/L). The mean dose of RAI administered was 11.7 ± 1.8 mCi (Table 1).

En base a los resultados del primer tratamiento con RAI, los pacientes se dividieron en un grupo hipotiroideo (59 pacientes, 60,2%), grupo de función normal (16 pacientes, 16,3%) y grupo hipertiroideo persistente (23 pacientes, 23,5%). No hubo diferencias en la edad media, la proporción de sexos, el período de seguimiento, la altura, el peso o el IMC entre los tres grupos. El volumen medio de la tiroides era de 53,5 ± 27,1 cm3 en el grupo hipertiroideo, que era significativamente mayor que el del grupo eutiroideo (29,2 ± 10,6 cm3) () y el del grupo hipotiroideo (24,7 ± 13,7 cm3) (), y la longitud media del istmo tiroideo era la más larga (8,0 ± 4,2 mm) en el grupo hipertiroideo (). El nivel medio de TRAb fue el más alto (20,25 ± 20,08 UI/L) en el grupo de hipertiroidismo, que fue significativamente mayor que el del grupo eutiroideo (7,98 ± 7,82 UI/L) (). Sin embargo, los valores de IST no difirieron entre los tres grupos (), y no hubo diferencias significativas en otros autoanticuerpos tiroideos. No hubo diferencias en la dosis administrada de RAI entre los tres grupos (). En la gammagrafía con 131I, la tasa de ingesta a las 2 horas fue mayor en el grupo hipertiroideo, seguido del grupo hipotiroideo y luego del grupo eutiroideo, y la diferencia fue estadísticamente significativa (). Sin embargo, con respecto a la tasa de captación de 24 horas, no hubo diferencias significativas entre los tres grupos. La relación de captación de 131I de 2 a 24 horas fue significativamente mayor en el grupo hipertiroideo persistente () (Tabla 2).

3.2. Correlation between Thyroid Isthmus Length and Success of RAI Treatment

As shown above, the mean length of the thyroid isthmus was longer in the hyperthyroidism group (8.0 ± 4.2 mm) than in the other groups (). The distribution of isthmus length according to treatment results after RAI therapy can be seen in Figure 1. Thus, the longer the isthmus length, the more likely that hyperthyroidism persisted. This tendency was more pronounced when the treatment success rate was compared between groups divided according to isthmus length of 2 mm. When the isthmus length is less than 2 mm, the treatment success rate is close to 100%, but as the isthmus length becomes longer, the success rate gradually decreases and is about 41% when the isthmus length is 8 mm or more (Figure 2). There was also a significant positive correlation between isthmus length and treatment failure (, ).

Figure 1

Distribution of isthmus length based on treatment results after radioactive iodine therapy.

Figure 2

Success rates of radioactive iodine therapy for various isthmus length subgroups in patients with Graves’ disease. Data are presented as number of patients with treatment success/total patients.

3.3. Valores umbral de la longitud del istmo relacionados con el éxito del tratamiento con RAI

Para determinar los valores umbral de la longitud del istmo relacionados con el éxito de la RAI en pacientes con enfermedad de Graves, se utilizó una curva ROC. Para un volumen tiroideo de 35 cm3, la sensibilidad fue del 82,6% y la especificidad del 81,1% (AUC, 0,852; ). Para una longitud del istmo de 5,2 mm, la sensibilidad fue del 69,6% y la especificidad del 70,3% (AUC, 0,746; ). Encontramos una tasa de fracaso del 41,7% entre los pacientes con una longitud de istmo tiroideo > de 5,2 mm y del 13,1% en aquellos con una longitud de istmo tiroideo ≤ 5,2 mm (). La tasa global de éxito del tratamiento fue del 76,5% (Figura 3).

(a)

(b)

(a)
(b)

3.4. Factores asociados al fracaso del tratamiento tras el tratamiento con RAI

Se utilizó un análisis de regresión logística multivariante para identificar las variables relacionadas con el fracaso del tratamiento con RAI. Una longitud del istmo > de 5,2 mm (OR, 4,50; IC del 95%, 1,18-17,24; ) y una tasa de captación de yodo de 2 a 24 horas superior a 0,8 (OR, 8,10; IC del 95%, 2,10-31,23; ) se asociaron significativamente con el fracaso del tratamiento definido como un estado de hipertiroidismo persistente tras la terapia con RAI. No hubo diferencias significativas en cuanto a la edad, el sexo, la dosis de 131I administrada o el nivel de TRAb (Tabla 3). When thyroid volume was analyzed in the same model, instead of isthmus length, thyroid volume > 35 cm3 (OR, 11.89; 95% CI, 2.63–53.68; ) was significantly associated with persistent hyperthyroid status after RAI therapy.

4. Discussion

Our study has shown that an isthmus length of 5.2 mm or more and a 2- to 24-hour iodine uptake rate of 0.8 or more were independent predictors of treatment failure after RAI treatment. The likelihood of a failed first RAI treatment was higher in patients with Graves’ disease if the isthmus length was longer. Mediante una curva ROC, se determinaron los valores umbral de la longitud del istmo relacionados con el éxito de la RAI en pacientes con enfermedad de Graves. Por el contrario, el nivel medio de TRAb fue mayor en el grupo de hipertiroidismo en el análisis univariante, pero no fue significativo en el análisis multivariante.

El tratamiento con RAI se ha utilizado para tratar la enfermedad de Graves durante los últimos 60 años y, durante ese tiempo, ha demostrado ser seguro y eficaz, como tratamiento primario o cuando los fármacos antitiroideos no son capaces de resolver la tirotoxicosis. En los Estados Unidos, el tratamiento con RAI es el más preferido, mientras que en Japón, Corea y Europa, los fármacos antitiroideos son el tratamiento preferido . La mayoría de los pacientes pasan al estado eutiroideo y los signos clínicos mejoran en un plazo de 4 a 8 semanas tras el tratamiento con RAI. El hipotiroidismo puede aparecer a partir de la cuarta semana, pero lo más frecuente es que se produzca en un plazo de 2 a 6 meses. La persistencia del hipertiroidismo a los seis meses del tratamiento con RAI anuncia la probable necesidad de una dosis adicional de tratamiento con RAI. Por lo tanto, la identificación de los pacientes con una alta posibilidad de fracaso del tratamiento con RAI desempeña un papel importante en el seguimiento preciso y las decisiones de tratamiento adicional.

La ecografía tiroidea es una herramienta útil para detectar la enfermedad de Graves . Es bien sabido que cuanto mayor es el volumen tiroideo, mayor es la probabilidad de fracaso del tratamiento con RAI . Sin embargo, para obtener el volumen tiroideo hay que medir la altura, la anchura y la profundidad del tiroides, y hay que utilizar fórmulas complejas para calcular el volumen tiroideo. Además, puede ser difícil obtener el volumen tiroideo en pacientes cuyo tiroides está agrandado por el bocio. Por el contrario, la longitud del istmo tiroideo es fácil de medir y se correlaciona con el volumen tiroideo. Por lo tanto, si se confirma la relación entre la longitud del istmo y el resultado del tratamiento con RAI, la longitud del istmo tiroideo podría ser un parámetro clínico útil en el proceso de decisión del tratamiento con RAI. En nuestro estudio, utilizando la curva ROC, encontramos que el valor de corte de la longitud del istmo que aumenta la probabilidad de fracaso del tratamiento era de 5,2 mm. Por lo tanto, los médicos que consideran el tratamiento con RAI para los pacientes con enfermedad de Graves necesitan medir cuidadosamente la longitud del istmo utilizando la ecografía para predecir el resultado terapéutico.

Una mayor relación de captación de 131I de 2 a 24 horas en la glándula tiroidea podría reflejar un recambio de yodo más rápido en las células tiroideas, acortando así el tiempo residual de 131I terapéutico en la glándula tiroidea y, por lo tanto, contribuyendo al fracaso del tratamiento . El tiempo de realización de una gammagrafía tiroidea para medir el ratio de captación de yodo varía ligeramente según los estudios . Utilizamos el ratio de captación de 131I de 2 a 24 horas como índice para predecir el recambio rápido de 131I, ya que se sabe que es un factor importante para predecir el resultado terapéutico. Según la regresión logística multivariante, cuando el índice de captación de 131I de 2 a 24 horas era superior a 0,8, la probabilidad de fracaso del tratamiento era significativamente mayor desde el punto de vista estadístico que cuando era de 0,8 o menos.

La relación inversa de los volúmenes tiroideos elevados y el fracaso del tratamiento con RAI fue estudiada por primera vez por Goolden y Fraser , pero hasta donde sabemos, no había estudios sobre la relación entre el tratamiento con RAI y la longitud del istmo tiroideo. Como es fácil determinar la longitud del istmo, se espera que sea muy útil en la práctica clínica. Además, si se utiliza junto con la relación de captación de 131I de 2 a 24 horas, puede ser posible una selección más precisa de los pacientes candidatos con enfermedad de Graves para los que el tratamiento con RAI es más eficaz y beneficioso.

Este estudio tiene algunas limitaciones que deben abordarse. En primer lugar, los pacientes que participaron en este estudio procedían de un centro de Corea del Sur, donde los fármacos antitiroideos son el tratamiento primario más utilizado para la enfermedad de Graves . Por lo tanto, puede haber un sesgo de selección, y los sujetos inscritos en este estudio podrían ser algo refractarios al tratamiento farmacológico antitiroideo habitual. Se necesitan más estudios para confirmar estos resultados y generalizar la utilidad clínica de la longitud del istmo tiroideo en pacientes sin tratamiento. En segundo lugar, al tratarse de un estudio retrospectivo, este estudio estaba limitado a la hora de controlar todos los parámetros clínicos que confunden la eficacia del tratamiento con RAI. Se necesitan más estudios prospectivos controlados realizados en poblaciones de pacientes más grandes en múltiples centros. En tercer lugar, en la medición del volumen tiroideo y de la longitud del istmo mediante ultrasonografía, podrían producirse pequeños errores dependiendo del operador aunque se hayan utilizado criterios objetivos.

5. Conclusión

Los resultados de nuestro estudio son consistentes con los resultados de estudios previos que muestran que un mayor volumen tiroideo y una mayor proporción de captación de 131I aumentan la probabilidad de fracaso del tratamiento con RAI . In addition, we found that the longer the isthmus length, the higher was the probability of RAI treatment failure, with a cutoff value of 5.2 mm. Physicians considering RAI therapy for patients with Graves’ disease can adopt this simple and useful parameter as an additional predictive factor of therapeutic outcome.

Abbreviations

Conflicts of Interest

The authors have no conflicts of interest to disclose.