Algunas enfermedades raras atraen a los investigadores y no los dejan ir, y la inusual condición ósea llamada fibrodisplasia osificante progresiva (FOP) ha tenido sus ganchos durante mucho tiempo en Aris Economides. «En el momento en que lo experimentas es imposible dar un paso atrás y olvidarlo», dice el genetista funcional que dirige el programa de enfermedades óseas de Regeneron Pharmaceuticals en Tarrytown, Nueva York. «Es devastador de la manera más profunda».
Los pocos miles de personas que padecen FOP en todo el mundo viven con una incertidumbre agotadora: Algunos de sus músculos u otros tejidos blandos se transforman periódica y bruscamente en hueso nuevo que inmoviliza permanentemente partes de su cuerpo. Articulaciones como los codos o los tobillos pueden congelarse en su lugar; el movimiento de la mandíbula puede verse impedido y la caja torácica fijada, lo que dificulta la alimentación o incluso la respiración.
Veinte años después de que se tropezara por primera vez con la FOP, Economides y sus colegas informan hoy de que la mutación genética compartida por el 97% de las personas con la enfermedad puede desencadenar sus síntomas de una manera diferente a la que se había asumido: a través de una única molécula que no se había considerado previamente como sospechosa. Y por pura casualidad, Regeneron tenía en sus congeladores un tratamiento para este objetivo concreto. La empresa probó esa posible terapia, un tipo de proteína conocida como anticuerpo monoclonal, en ratones con su propia forma de FOP, y he aquí que dejaron de crecer nuevos huesos no deseados.
Sigue siendo incierto si el anticuerpo funcionará en las personas. Regeneron sigue probándolo y espera pasar a los ensayos clínicos cuando esté listo. Los investigadores que estudian el trastorno acogen con satisfacción el nuevo conocimiento de la compañía. «Me sorprendió mucho» que el gen defectuoso se comportara así, dice Eileen Shore, de la Universidad de Pensilvania, una genetista y bióloga celular y molecular que contribuyó a descubrir el gen FOP en 2006 (Science, 28 de abril de 2006, p. 514). «Todas las personas con las que he hablado están sorprendidas»
Economides conoció el FOP en 1996, justo después de terminar una beca postdoctoral en Regeneron, entonces una joven empresa de biotecnología centrada en trastornos neurológicos. Los investigadores estaban estudiando una proteína en animales y se dieron cuenta de que podría detener la acumulación de hueso, lo que les llevó a conocer la FOP. Aunque esa proteína no llegó a convertirse en un fármaco, a Economides le llamó la atención una foto que encontró de Harry Eastlack, un paciente con FOP que había donado su esqueleto, con muchas capas adicionales de crecimiento óseo, al Museo Mütter de Filadelfia (Pensilvania). Economides conoció a algunas personas con FOP, y sus historias se quedaron con él aunque dejó temporalmente la investigación de la FOP.
En 2006, los investigadores descubrieron el defecto genético detrás de la FOP: una versión mutada del gen ACVR1, que en los pacientes produce una forma hiperactiva de una proteína de la superficie celular llamada receptor transmembrana. La versión normal del receptor responde a su molécula asociada natural, llamada ligando, enviando señales a las células que estimulan el crecimiento del hueso.
Pero Economides seguía sin saber cómo exactamente el gen defectuoso estaba causando un crecimiento óseo tan sorprendente en FOP. En 2012, Regeneron se hizo cargo de ese misterio. Una de las preguntas era si el receptor ACVR1 mutado en FOP necesitaba el ligando para desencadenar un crecimiento óseo excesivo, o si la modesta y perpetua actividad del receptor podía desencadenar nuevo hueso por sí mismo. Para averiguarlo, él y sus colegas administraron a los ratones con FOP un fármaco que bloqueaba la interacción ligando-receptor. Los ratones se mantuvieron prácticamente sanos, lo que sugiere que el ligando era necesario para que se formara un exceso de hueso.
Pero ahora Economides tenía otro rompecabezas entre manos. Hay muchos ligandos potenciales para este receptor concreto, y aunque los había bloqueado todos en los ratones, no podía hacerlo en una persona sin interferir potencialmente en vías de señalización vitales que podrían producir una miríada de efectos secundarios graves. Tenía que ser más específico. ¿Qué ligando era el culpable? En los estudios de las células, el equipo se sorprendió al saber que una familia de ligandos que nunca habían considerado relevantes para la FOP, llamados activinas, estaban activando la forma mutante de ACVR1; las activinas normalmente frenan la señalización del receptor normal.
Otra pista vino del trabajo de Frederick Kaplan en la Universidad de Pensilvania, un cirujano ortopédico y pionero de la FOP que ha estado estudiando la enfermedad durante años, y que ayudó a dirigir el equipo que encontró el gen de la FOP. La investigación de Kaplan sugirió que la FOP tenía un componente inflamatorio y, como ocurrió, uno de los ligandos de la activina, llamado activina A, estaba implicado en la inflamación.
Estas piezas se sumaron al siguiente escenario. En las personas sanas, la activina A inhibe el receptor ACVR1 normal, manteniendo el crecimiento óseo bajo control. Pero en las personas con FOP, sugieren los nuevos experimentos, la activina A tiene el efecto contrario en el receptor mutante, impulsando el crecimiento óseo. El trabajo se publica hoy en Science Translational Medicine.
Las piezas encajan por otra razón: desde hace tiempo se sabe que los pacientes con FOP son más propensos a crecer el hueso después de sufrir una lesión, aunque sea leve, como tropezar con algo dejado en el suelo. La activina A se genera exactamente después de este tipo de golpes: la proteína es producida por las células inmunitarias cuando hay una lesión. «Sabíamos que las lesiones formaban parte de la enfermedad, pero no sabíamos qué hacían las lesiones para cambiar» el cuerpo de modo que se produjera un crecimiento óseo, dice Paul Yu, que estudia la FOP en el Brigham and Women’s Hospital de Boston y es coautor del nuevo trabajo.
Sigue habiendo mucho debate sobre si un anticuerpo que bloquee la activina A, que es lo que Regeneron había almacenado en sus congeladores y probado en sus ratones, funcionará en los pacientes con FOP. «No sabemos todavía la importancia de esto para los humanos», advierte Kaplan. Ahora está intentando verificar los hallazgos en células de pacientes con FOP y de personas sanas.