Los lugares de acción de los fármacos que afectan a la transmisión de la dopamina se muestran en la Fig. 1. Muchos fármacos afectan a la transmisión de la dopamina directamente, ya sea bloqueando o estimulando sus receptores. Por ejemplo, los fármacos antipsicóticos son antagonistas de la dopamina, mientras que la bromocriptina, utilizada para tratar la hiperprolactinemia y la enfermedad de Parkinson, es un agonista de la dopamina.
Algunos fármacos de importancia clínica actúan de forma indirecta, por ejemplo, la levodopa, que se convierte en dopamina, o la anfetamina, que libera dopamina de los depósitos terminales. Otros fármacos aumentan la concentración sináptica de dopamina bloqueando su captación o su metabolismo. Por ejemplo, la cocaína es un potente inhibidor del transportador de la recaptación de la dopamina y esto puede ser la base de sus propiedades adictivas. Por otro lado, la selegilina, un inhibidor de la MAO-B, eleva las concentraciones de dopamina al inhibir su descomposición.
| Table 1 Effects mediated by dopamine receptor subfamilies which have therapeutic potential (see text for more detail) |
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| Receptor subfamily | Location | Action | Therapeutic potential |
| Central | |||
| D1 and D2 | substantia nigra and striatum | motor control | agonists – Parkinson’s disease |
| D1 and D2 | limbic cortex and associatedstructures | information processing | antagonists – schizophrenia |
| D2 | anterior pituitary | inhibits prolactin release | agonists – hyperprolactinaemia |
| Peripheral | |||
| D1 | blood vessels | vasodilatation | agonists – congestive |
| D1 | proximal tubule cells | natriuresis | heart failure and |
| D2 | sympathetic nerve terminals | decreases release | hypertension |
Regardless of the mechanism of action of these drugs, the end effect is determined by the interaction of dopamine with its receptors, which in turn is dependent on the localisation and characteristics of the receptors involved (Table 1). Much research has focused on these two features to explain the many central and peripheral effects of dopamine.
Central dopaminergic pathways
Techniques to define dopaminergic neurons (which synthesise and release dopamine) and localise dopamine receptors have identified 8 distinct dopamine pathways in the brain (Fig. 2). Dos de estas vías han suscitado un gran interés por su posible implicación en procesos patológicos:
- la vía nigroestriatal que se proyecta desde la sustancia negra hasta el cuerpo estriado (caudado y putamen), la región implicada en el control de la función motora. La degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la vía nigroestriada está asociada a los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson, es decir, bradicinesia, temblor y rigidez.
- Las vías mesolímbicas y mesocorticales que se proyectan desde el área tegmental ventral hasta las áreas límbicas y el córtex límbico respectivamente, regiones asociadas a la cognición y la emocionalidad. Hay pruebas de que la sobreactividad de la neurotransmisión de la dopamina en la vía mesolímbica puede ser la base de los síntomas positivos de la esquizofrenia, es decir, el trastorno del pensamiento, los delirios y las alucinaciones.
Subtipos de receptores de dopamina
Los efectos de la dopamina no pueden explicarse todos por la interacción con un único receptor. Esto condujo a la clasificación de los receptores de dopamina en subtipos D1 y D2, basados en respuestas fisiológicas o bioquímicas. Los receptores D1 estimulan, mientras que los receptores D2 reducen, o no modifican, la actividad de la adenil ciclasa. (La adenil ciclasa es la enzima que convierte el trifosfato de adenosina en monofosfato de adenosina cíclico, que media la respuesta postsináptica a la dopamina). A continuación se desarrollaron agonistas y antagonistas selectivos para cada subtipo, lo que permitió investigar su localización y función. Aunque en un principio la clasificación D1/D2 parecía dar cuenta de la mayor parte de los efectos de la dopamina, investigaciones posteriores plantearon dudas sobre su idoneidad.
Esta situación se ha resuelto parcialmente en los dos últimos años gracias a la aplicación de técnicas de biología molecular que han dado como resultado la identificación de 5 subtipos de receptores de dopamina farmacológicamente distintos, D1, D2, D3, D4, D5. Estos subtipos pertenecen a una superfamilia de receptores (que incluye a los adrenoceptores alfa y beta y a los receptores muscarínicos) caracterizados estructuralmente por la presencia de 7 regiones que abarcan la membrana (dominios transmembrana) que forman el sitio de unión de la dopamina (Fig. 3). Los receptores D1 y D5 se clasifican como miembros de la subfamilia D1 porque tienen un 80% de similitud (homología) de las secuencias de aminoácidos en los dominios transmembrana. Del mismo modo, como los receptores D2, D3 y D4 también comparten una homología sustancial, se clasifican como miembros de la subfamilia D2. Las dos subfamilias difieren en la homología de los dominios transmembrana y esto proporciona una base estructural para su selectividad farmacológica.
Receptores de dopamina
Subfamilia de receptores D1 – subtipos de receptores D1 y D5
Subfamilia de receptores D2 – subtipos de receptores D2, D3 y D4
Aunque la biología molecular ha facilitado la identificación y localización de los subtipos de receptores de dopamina, la elucidación de sus funciones está pendiente del desarrollo de fármacos que activen o bloqueen selectivamente subtipos concretos. Aunque se han realizado algunos avances en la identificación de fármacos selectivos, éstos se han limitado principalmente a la reevaluación del perfil farmacológico de los fármacos existentes.
Subfamilia de receptores D2
Localización y funciones
Los receptores D2 postsinápticos están presentes en áreas de proyección dopaminérgica como el cuerpo estriado, las áreas límbicas (núcleo accumbens, tubérculo olfativo), el hipotálamo y la hipófisis. Los receptores D2 también se localizan presinápticamente en la substantia nigra pars compacta, el área tegmental ventral y el estriado, donde funcionan para inhibir la liberación de dopamina.
La activación de la subfamilia de receptores D2 estriatales en ratas da lugar a un síndrome conductual conocido como estereotipia, formado por olfateos y roedores repetitivos, acompañados de un aumento de la actividad de los animales. Los comportamientos repetitivos observados en las personas tras la ingestión de anfetaminas pueden tener una base neuroquímica similar. Por el contrario, el bloqueo de la subfamilia de receptores D2 estriatales produce un marcado aumento de la rigidez muscular en ratas y un síndrome similar al del Parkinson en humanos. Tanto en ratas como en humanos, la administración de un antagonista D2 produce un rápido y gran aumento de la liberación de prolactina desde la hipófisis anterior, ya que se bloquea la inhibición de la liberación de prolactina por parte de la dopamina.
Los subtipos D3 y D4 son mucho menos abundantes que el subtipo D2 y tienen una distribución diferente. Los receptores D3 se localizan predominantemente en las regiones límbicas, con bajas concentraciones en el estriado, mientras que los receptores D4 se encuentran en la corteza frontal, la amígdala, el cerebro medio y la médula. Se desconocen los efectos mediados por estos receptores, aunque se ha sugerido un papel autorreceptor (presináptico).
Implicaciones para la terapia
Los efectos provocados por los agonistas y antagonistas de la dopamina dependen de su selectividad. Los fármacos selectivos afectan predominantemente a un subtipo y, por tanto, se espera que tengan menos efectos adversos que los fármacos no selectivos, que tienen un espectro de actividad más amplio. Una consideración de la subfamilia D2 ilustra los beneficios terapéuticos potenciales del desarrollo de fármacos selectivos.
La subfamilia de receptores D2 ha sido implicada en los síntomas positivos de la esquizofrenia, por la observación de que la potencia clínica de los fármacos antipsicóticos está relacionada con su afinidad por la subfamilia de receptores D2, no D1. Sin embargo, dado que los receptores de la subfamilia D2 se encuentran tanto en las regiones límbicas como en las estriatales, su bloqueo da lugar, respectivamente, tanto a la reducción deseada de la psicosis como a la aparición no deseada de efectos adversos de tipo parkinsoniano. El bloqueo de los receptores D2, que inhiben la liberación de prolactina, da lugar a un aumento de las concentraciones plasmáticas de prolactina.
La reciente clonación e identificación del receptor D3 ha despertado interés. Su localización en las áreas límbicas sugiere que puede desempeñar un papel en las funciones cognitivas y emocionales y, por lo tanto, ser un objetivo importante para el tratamiento con fármacos antipsicóticos. Esta hipótesis se ve respaldada por los hallazgos de que los fármacos antipsicóticos que antes se consideraban selectivos para los receptores D2 (racloprida y pimozida), así como los fármacos antipsicóticos no selectivos (flupentixol y clorpromazina) y el fármaco atípico clozapina, interactúan con los receptores D3. Si el bloqueo de los receptores D3 está implicado en los efectos antipsicóticos, entonces los antagonistas selectivos de la D3 bien podrían proporcionar una terapia farmacológica antipsicótica libre de efectos adversos motores y hormonales. A la inversa, el uso de agonistas dopaminérgicos libres de actividad D3 en la enfermedad de Parkinson se predeciría que reduciría la incidencia de efectos adversos similares a la psicosis.
El miembro más recientemente descubierto de la subfamilia D2, el receptor D4, también está atrayendo el interés por razones similares. Cabe destacar los hallazgos de un estudio postmortem que mostró un aumento de 6 veces en la unión del receptor D4 en los cerebros de las personas diagnosticadas con esquizofrenia en comparación con los controles. La clozapina tiene una afinidad 10 veces mayor por el receptor D4 que por el D2 y esto puede ser la base de su acción antipsicótica. La ausencia de efectos adversos extrapiramidales de la clozapina puede estar relacionada con el hecho de que sólo se encuentran niveles bajos de receptores D4 en el estriado.
Subfamilia de receptores D1
Localización y funciones
El receptor D1 difiere estructuralmente del D2 en varios aspectos (Fig. 3). La distribución de los receptores D1 corresponde a las regiones de proyección de las neuronas dopaminérgicas. Así, las mayores cantidades de receptores D, se encuentran en el estriado, el núcleo accumbens y el tubérculo olfativo. Los efectos mediados por los receptores D1 en los seres humanos no están claros, aunque los agonistas D1 producen comportamientos de acicalamiento intenso y masticación vacua en animales de experimentación.
Del mismo modo, se desconoce la función del receptor D5, recientemente clonado. Es menos abundante que el receptor D1 y tiene una distribución diferente en el cerebro, encontrándose en mayores cantidades en el hipocampo y el hipotálamo, con menores cantidades en el estriado y la corteza frontal.
Interesantemente, en los estudios experimentales, los efectos mediados por los receptores de la subfamilia de receptores D2 dependen de la estimulación concurrente de la subfamilia de receptores D1, por lo que se ha atribuido a la subfamilia de receptores D1 una función «facilitadora». La base neuroquímica de este efecto «habilitador» del receptor D1 sobre las acciones mediadas por el D2 no está clara, pero no está relacionada con cambios en la actividad de la adenilil ciclasa. Una consecuencia de esta compleja interacción es que, dado que los antagonistas D1 y D2 pueden producir efectos adversos extrapiramidales, los esfuerzos por reducir su incidencia utilizando antagonistas con más actividad D1 no han tenido éxito. Por el contrario, la implicación de los receptores D1 en el control motor puede explicar por qué el agonista D2, la bromocriptina, es más eficaz cuando se administra con levodopa (ya que la dopamina tiene actividad D1 y D2) en el tratamiento de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson.
Receptores dopaminérgicos periféricos
Los receptores dopaminérgicos periféricos median una variedad de efectos que incluyen cambios en el flujo sanguíneo, la tasa de filtración glomerular, la excreción de sodio, la liberación de catecolaminas y los efectos inotrópicos en el corazón.
Localización y funciones
i. Subfamilia D1
Los receptores D1 se han localizado en los vasos del lecho cerebral, coronario, renal y mesentérico y en la arteria esplénica. Su activación produce una vasodilatación. También se han observado en varios lugares del riñón, como la médula interna y externa, los glomérulos y los túbulos contorneados proximales, donde su activación aumenta la excreción de sodio y agua. Recientes estudios de clonación han confirmado que los subtipos de receptores D1 y D2 expresados en el cerebro también se expresan en el riñón.
ii. Subfamilia D2
Los receptores D2 se han encontrado en el corazón, la arteria mesentérica, el riñón y la médula suprarrenal. Los receptores D2 se localizan en las terminales nerviosas simpáticas y causan vasodilatación al inhibir la liberación de noradrenalina. Se han identificado dos poblaciones de receptores D2, una de las cuales se cree que es la misma que el receptor D2 central. Se ha encontrado ARN mensajero para el receptor D3 en el riñón, pero la confirmación de las similitudes entre las subfamilias D2 central y periférica está a la espera de los resultados de nuevos estudios de clonación.
Implicaciones terapéuticas
La dopamina desempeña importantes funciones en la regulación cardiovascular a través de sus efectos sobre los vasos sanguíneos y sus acciones renales, aunque su papel central en el control de la presión arterial sigue sin resolverse. Las pruebas de que la dopamina actúa como hormona natriurética intrarrenal y de que la formación de dopamina intrarrenal es defectuosa en la hipertensión esencial son de especial interés. Esto ha llevado a la búsqueda de fármacos que estimulen selectivamente los receptores D1 periféricos para tratar la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva. Aunque este objetivo aún no se ha alcanzado, el uso de agonistas D1 como el fenoldopam ha proporcionado más información sobre el papel de la dopamina en la periferia y ha allanado el camino para el futuro desarrollo de fármacos.
Conclusión
La última década ha aportado una gran cantidad de información nueva sobre las acciones de la dopamina en el cerebro y la periferia, y ha establecido su papel en patologías tan variadas como la esquizofrenia, la enfermedad de Parkinson y la hipertensión esencial. Más recientemente, la aplicación de técnicas de biología molecular ha revelado la existencia de al menos 5 subtipos de receptores de dopamina que facilitan la comprensión de la diversidad de acciones de la dopamina. El escenario está ahora preparado para el desarrollo de fármacos selectivos para determinados subtipos de receptores que pueden utilizarse para dilucidar la función de los subtipos de receptores y tratar los trastornos de la función dopaminérgica.
Otra lectura
Andersen PH, Gingrich JA, Bates MD, Dearry A, Falardeau P, Senogles SE, et al. Dopamine receptor subtypes: beyond the D1/D2 classification . Trends Pharmacol Sci 1990; 11:231-6. Comentario en: Trends Pharmacol Sci 1990; 11:357.
Kuhar MJ, Ritz MC, Boja JW. La hipótesis de la dopamina sobre las propiedades de refuerzo de la cocaína. Trends Neurosci 1991; 14:299-302.
Lee MR. Dopamine and the kidney: ten years on . Clin Sci 1993;84:357-75.
Sibley DR, Monsma FJ Jr. Molecular biology of dopamine receptors. Trends Pharmacol Sci 1992;13:61-9.