Modafinil Add-On en el Tratamiento de la Depresión Bipolar

El modafinil es un compuesto novedoso que se aprobó por primera vez como agente promotor de la vigilia en la narcolepsia y que posteriormente se consideró seguro y eficaz en varios estudios controlados del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH). El mecanismo bioquímico del modafinilo es diferente al de los tratamientos farmacológicos habituales del TDAH, como la anfetamina, que liberan dopamina. Aunque no hay estudios que demuestren que el modafinilo es superior a la anfetamina o al metilfenidato en el TDAH o la narcolepsia, el modafinilo parece tener un bajo potencial de abuso en los estudios realizados en animales y humanos y, por lo tanto, es más conveniente tanto para el clínico individual como para el sistema de atención sanitaria. Se han explorado usos adicionales de modafinilo basados en sus propiedades estimulantes en varios diagnósticos adicionales.

La depresión bipolar es un área de investigación de alta prioridad debido a los datos que muestran que los pacientes bipolares pasan una gran parte de sus vidas en depresiones clínicamente significativas y que los tratamientos actuales son inadecuados para el manejo de estas depresiones bipolares. Un estudio reciente de Sachs et al. (1) en el Programa de Mejora del Tratamiento Sistemático para el Trastorno Bipolar (STEP-BD) encontró que el tratamiento con sertralina o bupropión como complemento de un estabilizador del estado de ánimo no tenía ningún beneficio en el tratamiento de la depresión bipolar. En este número de la revista, Frye y otros informan ahora de un estudio multicéntrico sobre el modafinilo en la depresión bipolar. El estudio asignó al azar a 85 pacientes con trastorno bipolar y depresión clínicamente significativa a pesar del tratamiento en curso con estabilizadores del estado de ánimo. El 44% de los pacientes que fueron designados para recibir modafinilo complementario respondieron en las 6 semanas del estudio, y sólo el 23% de los que recibieron placebo complementario respondieron, una diferencia significativa.

Estudios anteriores no han encontrado que el modafinilo sea eficaz en la depresión unipolar (2) . Es tentador pensar que esto puede reflejar una mayor prevalencia de retraso psicomotor en la depresión bipolar, que por lo tanto responde más a modafinilo. Sin embargo, las medidas de fatiga y somnolencia no difirieron tras el tratamiento con modafinilo y con placebo en el estudio de Frye y asociados.

El cambio maníaco no fue más frecuente con modafinilo que con placebo. Sin embargo, la dosis media diaria de modafinilo fue de sólo 174 mg (máximo, 200 mg), y los estudios en narcolepsia y TDAH han utilizado a veces dosis mucho más altas. Los pacientes con antecedentes de manía inducida por estimulantes fueron excluidos del estudio de Frye et al. El riesgo de manía en el uso clínico de modafinilo para la depresión bipolar debe evaluarse en función de los antecedentes del paciente, especialmente si es necesaria la titulación de la dosis por encima de 200 mg.

Más de la mitad de los pacientes del estudio estaban tomando también un antidepresivo. Mientras que el estudio de Sachs et al. sugirió que algunos antidepresivos ayudan poco a la depresión bipolar (1) , otros antidepresivos no incluidos en el estudio de Sachs et al. han demostrado ser eficaces en la depresión bipolar, especialmente los antidepresivos con más propiedades inhibidoras de la recaptación de noradrenalina (3) . Los efectos terapéuticos de los antidepresivos en la depresión bipolar se desarrollan con el tiempo, y no está claro en el artículo de Frye et al. cuántos pacientes que reciben antidepresivos habían estado tomando estos fármacos durante un largo período de tiempo o si empezaron a tomarlos sólo 2 semanas antes del estudio.

La tasa de respuesta de los pacientes del presente estudio sobre el modafinilo fue del 44%, que los autores señalan que es similar a las tasas de respuesta de varios estudios anteriores sobre el tratamiento antidepresivo de la depresión bipolar (4) . Más de la mitad de los pacientes de Frye et al. ya estaban tomando antidepresivos y un estabilizador del estado de ánimo. La tasa de respuesta, de alrededor del 23%, no fue diferente entre los que recibieron antidepresivos más placebo y los que sólo recibieron placebo. Esto podría sugerir que el presente grupo de pacientes representaba fracasos de los antidepresivos, pero la tasa es similar a la tasa de respuesta de alrededor del 23% en el estudio de Sachs et al. (1) para pacientes deprimidos bipolares tratados con placebo o bupropión o paroxetina. Claramente, hay muchas diferencias entre los grupos de pacientes que cumplen los criterios para el diagnóstico de depresión bipolar.

El presente estudio fue a doble ciego, pero todos los participantes, tanto médicos como pacientes, sabían que se trataba de un estudio de un nuevo medicamento con propiedades similares a las de los estimulantes. Es probable que los pacientes adecuados remitidos a este estudio fueran considerados por ellos mismos y por sus médicos como necesitados de un compuesto similar a los estimulantes, tal vez debido a la fatiga, la apatía o el retraso psicomotor. Los pacientes con agitación o insomnio prominentes serían menos propensos a ser remitidos o a dar su consentimiento para participar en un estudio en el que podrían recibir un estimulante. Esto podría ser parcialmente responsable de los resultados positivos.

A menudo los pequeños estudios iniciados por los investigadores sobre nuevos compuestos encuentran resultados positivos, pero estudios más amplios no los confirman. Es bastante estándar comentar después de un pequeño estudio positivo que debe ser confirmado en un estudio mucho más grande. Esta puede no ser una regla universal, porque en un estudio más grande los investigadores podrían perder la motivación para elegir un subgrupo apropiado que podría responder al compuesto que se está probando. Es biológicamente plausible que el modafinilo pueda ser útil en algunos casos de depresión bipolar, y los resultados actuales en 85 pacientes apoyan esta posibilidad. Un estudio de quizás 300 pacientes podría poner a prueba la capacidad de reclutamiento de los centros participantes y llevarles a ser menos selectivos en la elección de los pacientes. Esta estrategia podría no conducir a un mayor conocimiento definitivo sobre la utilidad de modafinilo para algunos pacientes bipolares deprimidos.

¿Significa el presente estudio que modafinilo es el tratamiento de elección para todos los pacientes bipolares con depresión? Debemos evitar asumir que un beneficio estadístico de un tratamiento para la depresión bipolar como entidad diagnóstica es relevante para cada paciente con esta condición heterogénea. Todos los pacientes del presente estudio estaban tomando estabilizadores del estado de ánimo. Comenzar con un estabilizador del estado de ánimo sería la primera opción para cualquier paciente que no esté siendo tratado así. Muchos de los pacientes de Frye et al. estaban tomando un estabilizador del estado de ánimo, y Young et al. (5) han demostrado que añadir un segundo estabilizador del estado de ánimo a menudo puede ser eficaz en pacientes que están teniendo una recaída depresiva del trastorno bipolar mientras toman un estabilizador del estado de ánimo. Dado que el modafinilo es un tratamiento caro, bien puede haber pacientes bipolares deprimidos para los que el tratamiento adecuado sería un inhibidor de la recaptación que también sea eficaz sobre la noradrenalina, como la venlafaxina (3) .

Ha habido algunos estudios preclínicos de potenciales tratamientos inductores de la vigilia que funcionan bioquímicamente inhibiendo el receptor H 3 de la histamina en el cerebro. Sin embargo, el modafinilo tiene efectos conductuales incluso en ratones cuyo receptor H 3 está genéticamente eliminado (6) . Es posible que el modafinilo actúe sobre el sistema de hipocretina (7) , un sistema neurotransmisor peptídico único que es anormal en la narcolepsia, pero que probablemente no sea un actor clave en el mecanismo bioquímico de la depresión bipolar. Por lo tanto, se podría pensar en el modafinilo como un tratamiento no específico o sintomático de la depresión bipolar. En estudios recientes se ha comprobado que tratamientos tan diversos como la ketamina (8) , un anestésico que antagoniza los receptores del ácido N-metil-d-aspártico, por un lado, y el ejercicio (9) , por otro, son útiles en la depresión. Puede ser que un modo de pensar sintomático y no basado en hipótesis sea la mejor manera de que un clínico ayude a un paciente con depresión bipolar.