Las mutaciones silenciosas se han empleado como estrategia experimental y pueden tener implicaciones clínicas.
Steffen Mueller, de la Universidad de Stony Brook, diseñó una vacuna viva contra la poliomielitis en la que se modificó el virus para que los codones sinónimos sustituyeran a los naturales en el genoma. Como resultado, el virus seguía siendo capaz de infectar y reproducirse, aunque más lentamente. Los ratones que fueron vacunados con esta vacuna y mostraron resistencia contra la cepa natural de la polio.
En los experimentos de clonación molecular, puede ser útil introducir mutaciones silenciosas en un gen de interés para crear o eliminar sitios de reconocimiento para las enzimas de restricción.
Los trastornos mentales pueden ser causados por mutaciones silenciosas. Una mutación silenciosa hace que el gen del receptor de dopamina D2 sea menos estable y se degrade más rápidamente, subexpresando el gen.
Una mutación silenciosa en el gen de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1), que codifica una bomba de membrana celular que expulsa los fármacos de la célula, puede ralentizar la traducción en un lugar específico para permitir que la cadena peptídica se doble en una conformación inusual. Así, la bomba mutante es menos funcional.
Las desviaciones de la sensibilidad media al dolor están causadas tanto por una mutación de ATG a GTG (no sinónimo), como por una mutación de CAT a CAC (sinónimo). Estas dos mutaciones son compartidas por el gen de baja sensibilidad al dolor y el de alta sensibilidad al dolor. La sensibilidad al dolor baja tiene una mutación silenciosa adicional CTC a CTG, mientras que la sensibilidad al dolor alta no la tiene y comparte la secuencia CTC en esta localización con la sensibilidad al dolor media.
| LPS | APS | HPS |
|---|---|---|
| CAC | CAT | CAC |
| CTG | CTC | CTC |
| GTG | ATG | GTG |
Multi-Gen de resistencia a fármacos 1Editar
Alrededor del 99,8% de los genes que sufren mutaciones se consideran silenciosos porque el cambio de nucleótido no cambia el aminoácido que se traduce. Aunque se supone que las mutaciones silenciosas no tienen efecto en el resultado fenotípico, algunas mutaciones demuestran lo contrario, como el gen de resistencia a múltiples fármacos 1. El MDR1 codifica la glicoproteína P, que ayuda a eliminar los fármacos del organismo. Se localiza en los intestinos, el hígado, el páncreas y el cerebro. El MDR 1 se localiza en los mismos lugares en los que se encuentra el CYP3A4, que es una enzima que ayuda a deshacerse de las toxinas o fármacos del hígado y los intestinos. Las mutaciones silenciosas como la MDR 1 expresan un cambio en la respuesta fenotípica. Un estudio realizado en ratones demostró que cuando no tenían suficiente cantidad del gen MDR 1, su cuerpo no reconocía el fármaco ivermectina o ciclosporina, lo que provocaba la creación de toxinas en sus cuerpos.
MRD1 tiene más de cincuenta polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) que son cambios en la secuencia de bases de nucleótidos. En el MDR1 el exón 26 del gen que representa el 3535C puede mutar a 3535T que entonces cambia el ARN de transferencia en uno que no se ve a menudo, lo que lleva a cambios en el resultado durante la traducción. Este es un ejemplo de cómo algunas mutaciones silenciosas no siempre lo son. Se ha estudiado que los genes de resistencia a múltiples fármacos en el exón 26 C3435T, el exón 21 G2677T/A y el exón 12 C1236T tienen SNP que ocurren al mismo tiempo, por lo que hacen que la «función» fenotípica cambie. Esto sugiere una dependencia del haplotipo entre el exón 26 y otros exones que tienen polimorfismos. Por ejemplo, el efavirenz y el nelfinavir son dos tipos de fármacos que ayudan a disminuir la infección del VIH en el cuerpo de una persona. Cuando el SNP del exón 26 se une a otros exones del SNP, los fármacos tienen menos posibilidades de mantener la infección por VIH. Aunque, cuando los nucleótidos TT del exón 26 se expresan, el paciente tiene una menor concentración del virus, pero cuando el genotipo se transforma en CC o CT, la infección es capaz de propagarse con normalidad, dejando al gen MDR 1 casi indefenso. Estos cambios en las bases del exón 26 para el MDR 1 muestran una correlación entre las mutaciones del gen MDR 1 y la capacidad de los fármacos antirretrovirales para suprimir la infección por el VIH.
El exón 26 también se ha estudiado si es dependiente del haplotipo o no. La presencia del SNP del exón 26 cambia las funciones fenotípicas cuando se empareja con la presencia de mutaciones de los exones 12 y 21. Pero cuando actúa solo, no afecta con tanta fuerza al resultado fenotípico. Un ejemplo de la dependencia del haplotipo del exón 26 se observa al examinar la quimioterapia. Dado que el MDR 1 elimina los fármacos de nuestras células, se han utilizado inhibidores para bloquear la capacidad del MDR 1 de eliminar los fármacos, permitiendo así que los fármacos beneficiosos, como la quimioterapia y los inmunosupresores, ayuden al organismo a recuperarse de forma más eficiente. El MDR1 tiene diferentes proteínas que ayudan a exiliar estos fármacos específicos de las células cancerosas. El verapamilo y la ciclosporina A son inhibidores habituales del MDR 1. Por desgracia, cuando el C3435T está mutado con una mutación del exón 12 o del exón 21 (o si las tres mutaciones se producen al mismo tiempo creando un haplotipo), es menos probable que los inhibidores debiliten la función del MDR1. Los genes con múltiples mutaciones silenciosas tienden a ser más resistentes contra estos inhibidores.
Mirando a nivel molecular, la razón por la que el C3435T en el exón 26 del gen MDR 1 no es silencioso se debe al ritmo al que los aminoácidos se traducen en proteínas. Las estructuras secundarias del ARNm pueden plegarse, lo que significa que diferentes codones corresponden a diferentes plegamientos del ARNm. Por ejemplo, cuando el exón 26 cambia de ATC a ATT, ambos codones producen el mismo aminoácido, pero el ATC se ve con más frecuencia que el codón de la mutación. Como consecuencia, se modifica el tiempo que tarda el ribosoma en producir su confirmación proteica. Esto conduce a una estructura de la proteína diferente de la forma habitual de la proteína que conduce a diferentes funciones de la proteína.
Otras razones detrás de la «mutación silenciosa» de MDR1 se produce en el ARN mensajero. En el ARNm, los codones también funcionan como potenciadores del empalme de exones. Los codones deciden cuándo cortar los intrones en función del codón que está leyendo en el ARNm. Los codones mutados tienen un mayor riesgo de cometer un error al empalmar los intrones fuera de la secuencia del ARNm, lo que lleva a que se produzcan los exones equivocados. Por lo tanto, se produce un cambio en el ARN mensajero maduro. Las mutaciones en el gen de resistencia a múltiples fármacos 1 muestran cómo las mutaciones silenciosas pueden tener un efecto en el resultado del fenotipo.