Desde Platón y Aristóteles, la gente creía que nuestros recuerdos tenían que ser algo físico que se almacenaba en algún lugar del cerebro. Pero sólo en los tiempos modernos hemos aprendido mucho sobre qué es ese algo. Primero se dio un nombre a ese algo: engrama de memoria. Luego, a medida que se acumularon los conocimientos sobre lo que ocurre en las neuronas y sus sinapsis cuando se activan en el aprendizaje y el recuerdo, quedó claro que los acontecimientos de aprendizaje que podían recordarse provocaban cambios químicos y físicos en las uniones (sinapsis) entre las neuronas que participan en la experiencia de aprendizaje.
Las neuronas que participan crecen nuevas ramas dendríticas (llamadas espinas), y las sinapsis de esas espinas se agrandan, y sus sistemas de neurotransmisores se potencian. Estos cambios constituyen el engrama. La reactivación posterior al aprendizaje de las sinapsis que mantienen dicho engrama puede producir el recuerdo del aprendizaje original que creó el engrama.
En los primeros días de la neurociencia, los científicos creían que las experiencias de aprendizaje asignaban o reclutaban ciertas partes del cerebro para mantener la memoria. Un experimentador, Karl Lashley, enseñó ciertas tareas a animales de laboratorio y luego, bajo anestesia, destruyó diferentes partes del neocórtex con la esperanza de encontrar dónde se almacenaba la memoria. No pudo encontrar ningún lugar de almacenamiento en particular. Lo que sí descubrió fue que cuanto más extensas eran las lesiones corticales, más posibilidades había de borrar la memoria. En otras palabras, el recuerdo de una experiencia dada parecía estar deconstruido y parcelado en diferentes regiones.
Luego vinieron los estudios cuantitativos de EEG de E. Roy John, en los que rastreó la ubicación de las respuestas eléctricas evocadas por el cerebro en diferentes partes de la corteza durante las experiencias de aprendizaje. Comprobó que una determinada experiencia de aprendizaje producía respuestas eléctricas en varias partes del córtex, lo que sugería de nuevo una deconstrucción y distribución de los engramas de la memoria. Esto le llevó a proclamar famosamente: «La memoria no es una cosa en un lugar, sino un proceso en una población.»
Bueno, sabemos que esto es un poco exagerado. Existe un engrama de memoria que se almacena en lugares específicos. No obstante, existe un proceso de distribución para crear el engrama en múltiples lugares y para orquestarlos en una actividad simultánea y coordinada durante el recuerdo.
La ingeniería genética moderna y la tecnología de tinción de neuronas proporcionan nuevas y poderosas herramientas para examinar las neuronas que participan en la unión de los circuitos neuronales implicados en los engramas. Ahora hay formas de visualizar y manipular los engramas a nivel de conjuntos neuronales. Varias líneas de evidencia muestran que las neuronas de los engramas pueden ser vistas histológicamente y evaluadas bajo varios enfoques experimentales.
Por ejemplo, las tinciones histológicas que revelan las neuronas que son activadas por una experiencia de aprendizaje muestran que también están activas durante la recuperación de la memoria de esa experiencia. En segundo lugar, los estudios de pérdida de función muestran que el deterioro de la función de las neuronas engramas después de una experiencia perjudica la posterior recuperación de la memoria. En tercer lugar, los estudios demuestran que la recuperación de la memoria puede desencadenarse mediante la estimulación optogenética de las neuronas de engrama en ausencia de cualquier señal sensorial natural de recuperación.
El enfoque básico utilizado por los investigadores del laboratorio de Susumu Tonegawa fue enseñar a los ratones a evitar entrar en una cámara en la que recibirían una leve descarga eléctrica. Las neuronas activadas por este condicionamiento del miedo presentan fluorescencia en las tinciones inmunohistológicas de los cortes de cerebro de los ratones sacrificados en distintos momentos tras el aprendizaje, lo que revela un engrama de memoria que reside en neuronas seleccionadas de la amígdala (que procesa la información sobre el miedo), en el hipocampo (que convierte la memoria a corto plazo en memoria a largo plazo) y en múltiples regiones del neocórtex (que mantiene la memoria a largo plazo en forma de capacidad sináptica mejorada). Algunas de estas células siguen siendo fluorescentes cuando se examinan muchos días después, lo que indica que han pasado a formar parte de un conjunto de neuronas de engrama que mantienen una representación relativamente duradera de la experiencia aprendida original.
Otros ratones fueron modificados genéticamente para que las células de engrama fueran fluorescentes y se activaran al exponerlas a una luz suministrada a través de cables de microfibra óptica implantados quirúrgicamente en varias regiones del neocórtex. Esta estimulación lumínica de las células engramadas confirmó su condición de engrama porque la estimulación lumínica por sí sola desencadenó el comportamiento previamente aprendido (congelación en el lugar, en lugar de entrar en la cámara de choque). Un hallazgo clave fue que las neuronas del engrama en el córtex prefrontal eran «silenciosas» poco después del aprendizaje: podían iniciar el comportamiento de congelación cuando se activaban artificialmente con luz suministrada a través de filamentos de fibra óptica implantados quirúrgicamente, pero no se disparaban durante el recuerdo natural. En otras palabras, el engrama de memoria se formó de inmediato en los tres lugares (amígdala, hipocampo y neocórtex), pero las células del engrama en el neocórtex tuvieron que madurar con el tiempo para llegar a ser plenamente funcionales.
Durante las dos semanas siguientes, las neuronas del engrama en el neocórtex maduraron gradualmente, como reflejan los cambios en su anatomía y actividad fisiológica. Al final de ese mismo periodo, las células del engrama del hipocampo se volvieron silenciosas y dejaron de utilizarse para el recuerdo natural. Llegados a este punto, los ratones podían recordar el suceso de forma natural, sin necesidad de activar las células neocorticales mediante luz de fibra óptica. Sin embargo, los rastros de la memoria permanecieron en el hipocampo, ya que la reactivación de esas neuronas hipocampales con luz hizo que los animales se congelaran.
La opinión predominante en el pasado era que las experiencias de aprendizaje se mantienen temporalmente en los circuitos del hipocampo y luego se exportan a otras partes del cerebro para su almacenamiento final. Tanto en el pasado como ahora, todas las pruebas indican que el hipocampo es crucial para la formación de recuerdos duraderos de experiencias que no implican aprendizaje motor, pero los mecanismos habían sido inciertos. Los neurocientíficos sí sabían que los recuerdos a largo plazo se almacenaban fuera del hipocampo porque las personas con daños en el hipocampo pueden perder la capacidad de formar nuevos recuerdos a largo plazo, pero siguen siendo capaces de rememorar los antiguos.
Ahora, la nueva investigación sugiere que los engramas de memoria no se transportan del hipocampo al neocórtex, sino que están presentes en ambos lugares al inicio del aprendizaje. El engrama de memoria en el neocórtex sólo requiere maduración para que el recuerdo sea más permanente. Además, el hipocampo no puede, ni necesita, albergar engramas de larga duración.
Aunque esta es una nueva forma de pensar en los mecanismos de cómo los recuerdos temporales se consolidan en otros más duraderos, la idea convencional de consolidación sigue confirmándose. Es decir, el engrama de memoria debe madurar con el tiempo en forma de cambios bioquímicos y anatómicos en las células del engrama. Obviamente, dicho proceso de maduración se vería interrumpido si esas mismas células de engrama son reclutadas para servir a otros propósitos de aprendizaje antes de que hayan terminado su maduración como engrama de memoria específico. Esto también ayuda a explicar por qué los ensayos posteriores ayudan a que los recuerdos duren más tiempo, porque cada ensayo vuelve a involucrar a las neuronas del engrama en el mismo tipo de actividad que realizaron durante el aprendizaje, reforzando así las sinapsis pertinentes.
Una vez que se formaron los recuerdos en los ratones condicionados por el miedo, las células del engrama en la amígdala permanecieron sin cambios durante el curso del experimento. Esas células, que son necesarias para evocar las emociones vinculadas a recuerdos específicos, como el miedo a entrar en la cámara de choque en este caso, se comunican con células engramas tanto en el hipocampo como en la corteza prefrontal.
No sabemos qué ocurre con las células engramas específicas de los recuerdos en el hipocampo. Tal vez, a medida que pierden gradualmente su condición de engrama, pasan a estar disponibles para procesar nuevos tipos de experiencias de aprendizaje. Tal vez algunos rastros de engrama permanezcan en el hipocampo y sean accesibles para su reactivación si se reciben inputs muy relevantes, como podría ser el caso de las señales de memoria fuertes. Tal vez lo importante sea que estas nuevas técnicas para etiquetar las células de los engramas abren la puerta a nuevas formas de estudiar la recuperación de la memoria, el aspecto de los mecanismos de la memoria que se ha descuidado durante mucho tiempo.
Otro hallazgo potencialmente relevante de este tipo de investigación es que los engramas de la memoria pueden resultar dañados pero pueden seguir existiendo en una forma que no puede recuperarse por medios naturales. El hecho de que estos engramas «silenciosos» puedan recuperarse con la estimulación optogenética directa indica que los fallos en el recuerdo no indican necesariamente que la memoria se haya perdido. El problema puede residir en una inadecuación de las señales de memoria naturales utilizadas para activar la recuperación de la memoria.
La puerta está ahora abierta a experimentos que podrían hacer avanzar nuestra comprensión de la maduración de las neuronas de los engramas en el neocórtex. Lo que se sabe hasta ahora es que la maduración requiere una comunicación inicial con las células engramadas del hipocampo. La interrupción de las conexiones entre el hipocampo y el córtex frontal impide la maduración de las células de engrama neocorticales.