Grupo farmacoterapéutico: Fármacos utilizados en la diabetes. Inhibidores de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP4), código ATC: A10BH03
Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos
Saxagliptina es un inhibidor de la DPP4 altamente potente (Ki: 1,3 nM), selectivo, reversible y competitivo. En pacientes con diabetes de tipo 2, la administración de saxagliptina condujo a la inhibición de la actividad de la enzima DPP4 durante un periodo de 24 horas. Tras una carga de glucosa por vía oral, esta inhibición de la DPP4 dio lugar a un aumento de 2 a 3 veces de los niveles circulantes de las hormonas incretinas activas, incluidos el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), la disminución de las concentraciones de glucagón y el aumento de la capacidad de respuesta de las células beta dependientes de la glucosa, lo que dio lugar a un aumento de las concentraciones de insulina y péptido C. El aumento de la insulina procedente de las células beta pancreáticas y la disminución del glucagón procedente de las células alfa pancreáticas se asociaron a concentraciones más bajas de glucosa en ayunas y a una menor excursión de glucosa tras una carga de glucosa oral o una comida. Saxagliptina mejora el control glucémico al reducir las concentraciones de glucosa en ayunas y posprandiales en pacientes con diabetes de tipo 2.
Eficacia clínica y seguridad
En ensayos clínicos aleatorizados, controlados y a doble ciego (incluyendo la experiencia de desarrollo y postcomercialización), más de 17.000 pacientes con diabetes de tipo 2 han sido tratados con saxagliptina.
Control glucémico
Un total de 4.148 pacientes con diabetes tipo 2, incluidos 3.021 pacientes tratados con saxagliptina, fueron aleatorizados en 6 estudios clínicos de seguridad y eficacia, doble ciego y controlados, realizados para evaluar los efectos de saxagliptina en el control glucémico. El tratamiento con saxagliptina 5 mg una vez al día produjo mejoras clínicamente relevantes y estadísticamente significativas en la hemoglobina A1c (HbA1c), la glucosa plasmática en ayunas (FPG) y la glucosa posprandial (PPG) en comparación con el placebo en monoterapia, en combinación con metformina (tratamiento inicial o complementario), en combinación con una sulfonilurea y en combinación con una tiazolidinediona (véase la Tabla 2). Tampoco hubo cambios aparentes en el peso corporal asociados a la saxagliptina. Se observaron reducciones de la HbA1c en todos los subgrupos, incluidos el sexo, la edad, la raza y el índice de masa corporal (IMC) basal, y una mayor HbA1c basal se asoció a un mayor cambio medio ajustado desde el inicio con saxagliptina.
Saxagliptina como monoterapia
Se realizaron dos estudios doble ciego y controlados con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de la monoterapia con saxagliptina en pacientes con diabetes tipo 2. En ambos estudios, el tratamiento con saxagliptina una vez al día proporcionó mejoras significativas en la HbA1c (véase la tabla 2). Los resultados de estos estudios se confirmaron con dos estudios regionales (asiáticos) posteriores de 24 semanas de duración en monoterapia, en los que se comparó saxagliptina 5 mg con placebo.
Saxagliptina complementaria al tratamiento con metformina
Se realizó un estudio controlado con placebo complementario a la metformina de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina en combinación con metformina en pacientes con un control glucémico inadecuado (HbA1c 7-10%) con metformina sola. La saxagliptina (n=186) proporcionó mejoras significativas en la HbA1c, la FPG y la PPG en comparación con el placebo (n=175).
Las mejoras en la HbA1c, PPG y FPG tras el tratamiento con saxagliptina 5 mg más metformina se mantuvieron hasta la semana 102. El cambio en la HbA1c para saxagliptina 5 mg más metformina (n=31) en comparación con placebo más metformina (n=15) fue de -0,8% en la Semana 102.
Saxagliptina añadida a metformina comparada con SU añadida a metformina
Se realizó un estudio de 52 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina 5 mg en combinación con metformina (428 pacientes) comparada con una sulfonilurea (glipizida, 5 mg titulada según necesidad hasta 20 mg, dosis media de 15 mg) en combinación con metformina (430 pacientes) en 858 pacientes con control glucémico inadecuado (HbA1c 6.5%-10%) con metformina sola. La dosis media de metformina fue de aproximadamente 1900 mg en cada grupo de tratamiento. Después de 52 semanas, los grupos de saxagliptina y glipizida tuvieron reducciones medias similares de la HbA1c con respecto al valor inicial en el análisis por protocolo (-0,7% frente a -0,8%, respectivamente, con una HbA1c inicial media del 7,5% para ambos grupos). El análisis por intención de tratar mostró resultados consistentes. La reducción de la FPG fue ligeramente menor en el grupo de saxagliptina y hubo más interrupciones (3,5% frente a 1,2%) por falta de eficacia según los criterios de la FPG durante las primeras 24 semanas del estudio. La saxagliptina también dio lugar a una proporción significativamente menor de pacientes con hipoglucemia, el 3% (19 eventos en 13 sujetos) frente al 36,3% (750 eventos en 156 pacientes) para la glipizida. Los pacientes tratados con saxagliptina mostraron una disminución significativa del peso corporal desde el inicio, en comparación con un aumento de peso en los pacientes a los que se les administró glipizida (-1,1 frente a +1,1 kg).
Saxagliptina añadida a metformina comparada con sitagliptina añadida a metformina
Se realizó un estudio de 18 semanas para evaluar la eficacia y la seguridad de saxagliptina 5 mg en combinación con metformina (403 pacientes), comparada con sitagliptina 100 mg en combinación con metformina (398 pacientes) en 801 pacientes con un control glucémico inadecuado con metformina sola. Después de 18 semanas, la saxagliptina no fue inferior a la sitagliptina en cuanto a la reducción media de la HbA1c con respecto al valor inicial, tanto en el conjunto de análisis por protocolo como en el completo. Las reducciones de la HbA1c con respecto al valor inicial para saxagliptina y sitagliptina en el análisis primario por protocolo fueron, respectivamente, de -0,5% (media y mediana) y -0,6% (media y mediana). En el conjunto de análisis completo confirmatorio, las reducciones medias fueron de -0,4% y -0,6% respectivamente para saxagliptina y sitagliptina, con reducciones medianas de -0,5% para ambos grupos.
Saxagliptina en combinación con metformina como terapia inicial
Se realizó un estudio de 24 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina 5 mg en combinación con metformina como terapia inicial combinada en pacientes no tratados con un control glucémico inadecuado (HbA1c 8-12%). El tratamiento inicial con la combinación de saxagliptina 5 mg más metformina (n=306) proporcionó mejoras significativas en la HbA1c, FPG y PPG en comparación con saxagliptina (n=317) o metformina sola (n=313) como tratamiento inicial. Se observaron reducciones de la HbA1c desde el inicio hasta la semana 24 en todos los subgrupos evaluados definidos por la HbA1c basal, con mayores reducciones observadas en los pacientes con una HbA1c basal ≥10% (véase la tabla 2). Las mejoras en la HbA1c, PPG y FPG tras el tratamiento inicial con saxagliptina 5 mg más metformina se mantuvieron hasta la semana 76. El cambio de HbA1c para saxagliptina 5 mg más metformina (n=177) en comparación con metformina más placebo (n=147) fue de -0,5% en la Semana 76.
Saxagliptina complementaria al tratamiento con glibenclamida
Se realizó un estudio complementario controlado con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina en combinación con glibenclamida en pacientes con un control glucémico inadecuado en el momento de la inscripción (HbA1c 7,5-10%) con una dosis submáxima de glibenclamida sola. La saxagliptina en combinación con una dosis fija e intermedia de una sulfonilurea (glibenclamida 7,5 mg) se comparó con la titulación a una dosis más alta de glibenclamida (aproximadamente el 92% de los pacientes del grupo de placebo más glibenclamida fueron titulados a una dosis diaria total final de 15 mg). Saxagliptina (n=250) proporcionó mejoras significativas en la HbA1c, la FPG y la PPG en comparación con la titulación a una dosis más alta de glibenclamida (n=264). Las mejoras en la HbA1c y la PPG tras el tratamiento con saxagliptina 5 mg se mantuvieron hasta la semana 76. El cambio en la HbA1c para saxagliptina 5 mg (n=56) en comparación con glibenclamida uptitrada más placebo (n=27) fue de -0,7% en la Semana 76.
Tratamiento combinado de saxagliptina con insulina (con o sin metformina)
Un total de 455 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina en combinación con una dosis estable de insulina (media basal: 54.2 Unidades) en pacientes con un control glucémico inadecuado (HbA1c ≥ 7,5% y ≤ 11%) con insulina sola (n=141) o con insulina en combinación con una dosis estable de metformina (n=314). Saxagliptina 5 mg añadida a la insulina con o sin metformina proporcionó mejoras significativas después de 24 semanas en la HbA1c y la PPG en comparación con el placebo añadido a la insulina con o sin metformina. Se lograron reducciones similares de la HbA1c frente al placebo en los pacientes que recibieron saxagliptina 5 mg como complemento de la insulina, independientemente del uso de metformina (-0,4% en ambos subgrupos). Las mejoras de la HbA1c respecto al valor inicial se mantuvieron en el grupo de saxagliptina añadida a la insulina en comparación con el grupo de placebo añadido a la insulina con o sin metformina en la semana 52. El cambio de la HbA1c para el grupo de saxagliptina (n=244) en comparación con el placebo (n=124) fue de -0,4% en la Semana 52.
Saxagliptina como complemento del tratamiento con tiazolidinedionas
Se realizó un estudio controlado con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina en combinación con una tiazolidinediona (TZD) en pacientes con un control glucémico inadecuado (HbA1c 7-10,5%) con TZD sola. La saxagliptina (n=183) proporcionó mejoras significativas en la HbA1c, la FPG y la PPG en comparación con el placebo (n=180). Las mejoras en la HbA1c, PPG y FPG tras el tratamiento con saxagliptina 5 mg se mantuvieron hasta la semana 76. El cambio de HbA1c para saxagliptina 5 mg (n=82) en comparación con TZD más placebo (n=53) fue de -0,9% en la Semana 76.
Tratamiento combinado de saxagliptina con metformina y sulfonilurea
Un total de 257 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y seguridad de saxagliptina (5 mg una vez al día) en combinación con metformina más sulfonilurea (SU) en pacientes con un control glucémico inadecuado (HbA1c ≥ 7% y ≤ 10%). La saxagliptina (n=127) proporcionó mejoras significativas en la HbA1c y la PPG en comparación con el placebo (n=128). El cambio de HbA1c para saxagliptina en comparación con el placebo fue de -0,7% en la Semana 24.
Saxagliptina como complemento del tratamiento con dapagliflozina más metformina
Un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas de duración realizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 comparó saxagliptina 5 mg con placebo como tratamiento complementario en individuos con HbA1c 7-10,5% tratados con dapagliflozina (un inhibidor de SGLT2) y metformina. Los pacientes que completaron el período inicial del estudio de 24 semanas fueron elegibles para entrar en una extensión controlada del estudio a largo plazo de 28 semanas (52 semanas).
Los individuos tratados con saxagliptina añadida a dapagliflozina y metformina (n=153) lograron reducciones estadísticamente significativas (valor p < 0,0001) mayores de la HbA1c frente al grupo con placebo añadido a dapagliflozina más metformina (n=162) a las 24 semanas (ver Tabla 2). El efecto sobre la HbA1c observado en la semana 24 se mantuvo en la semana 52. El perfil de seguridad de saxagliptina añadida a dapagliflozina más metformina en el periodo de tratamiento a largo plazo fue consistente con el observado en el periodo de tratamiento de 24 semanas en este estudio y en el ensayo en el que saxagliptina y dapagliflozina se administraron de forma concomitante como terapia añadida a pacientes tratados con metformina (descrito más adelante).
Proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1c < 7%
La proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1c < 7% en la Semana 24 fue mayor en el grupo de saxagliptina 5 mg más dapagliflozina más metformina 35.3% (IC 95% ) en comparación con el grupo de placebo más dapagliflozina más metformina 23,1% (IC 95% ). El efecto en la HbA1c observado en la Semana 24 se mantuvo en la Semana 52.
Tabla 2 Resultados clave de eficacia de Onglyza 5 mg al día en los ensayos de monoterapia controlados con placebo y en los ensayos de terapia combinada complementaria
n=Pacientes aleatorizados (análisis primario de eficacia por intención de tratar) con datos disponibles.
1 El grupo de placebo tuvo un aumento de la dosis de glibenclamida de 7,5 a 15 mg diarios totales.
2 Cambio medio ajustado desde el valor inicial ajustado por el valor inicial (ANCOVA).
3 p<0,0001 en comparación con el placebo.
4 p=0,0059 en comparación con placebo.
5 p=0,0157 en comparación con placebo.
6 La metformina se incrementó de 500 a 2000 mg al día según la tolerancia.
7 El cambio medio de HbA1c es la diferencia entre los grupos de saxagliptina+metformina y metformina sola (p<0,0001).
8 El cambio medio de HbA1c es la diferencia entre los grupos de saxagliptina+metformina y metformina sola.
9 El cambio medio de HbA1c es la diferencia entre los grupos de saxagliptina+dapagliflozina+metformina y dapagliflozina+metformina (p< 0,0001).
Saxagliptina y dapagliflozina complementan el tratamiento con metformina
Un total de 534 pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y control glucémico inadecuado con metformina sola (HbA1c 8%-12%), participaron en este ensayo aleatorizado, doble ciego, controlado por comparador activo, de 24 semanas de duración, para comparar la combinación de saxagliptina y dapagliflozina añadida simultáneamente a metformina, frente a saxagliptina o dapagliflozina añadida a metformina. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a uno de los tres grupos de tratamiento doble ciego para recibir saxagliptina 5 mg y dapagliflozina 10 mg añadidos a metformina, saxagliptina 5 mg y placebo añadidos a metformina, o dapagliflozina 10 mg y placebo añadidos a metformina.
El grupo de saxagliptina y dapagliflozina logró reducciones significativamente mayores de la HbA1c frente al grupo de saxagliptina o al grupo de dapagliflozina a las 24 semanas (ver Tabla 3).
Tabla 3 HbA1c en la semana 24 en el estudio controlado activo que compara la combinación de saxagliptina y dapagliflozina añadida simultáneamente a metformina con saxagliptina o dapagliflozina añadida a metformina
1 LRM = Medidas repetidas longitudinales (utilizando los valores antes del rescate).
2 Pacientes aleatorizados y tratados con medición de eficacia basal y al menos 1 medición postbasal.
3 Media de mínimos cuadrados ajustada al valor basal.
4 Valor p < 0,0001.
5 Valor p=0,0166.
Proporción de pacientes que logran una HbA1c < 7%
Pacientes con insuficiencia renal
Se realizó un estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 12 semanas de duración para evaluar el efecto del tratamiento con saxagliptina 2.5 mg una vez al día en comparación con placebo en 170 pacientes (85 pacientes con saxagliptina y 85 con placebo) con diabetes tipo 2 (HbA1c 7,0-11%) e insuficiencia renal (moderada ; grave ; o ESRD ). En este estudio, el 98,2% de los pacientes recibía otros tratamientos antihiperglucémicos (el 75,3% con insulina y el 31,2% con antihiperglucémicos orales; algunos recibieron ambos). La saxagliptina redujo significativamente la HbA1c en comparación con el placebo; el cambio de la HbA1c para la saxagliptina fue de -0,9% en la semana 12 (cambio de la HbA1c de -0,4% para el placebo). Las mejoras en la HbA1c tras el tratamiento con saxagliptina 2,5 mg se mantuvieron hasta la semana 52, sin embargo, el número de pacientes que completaron las 52 semanas sin modificar otro tratamiento antihiperglucémico fue bajo (26 sujetos en el grupo de saxagliptina frente a 34 sujetos en el grupo de placebo). La incidencia de eventos hipoglucémicos confirmados fue algo mayor en el grupo de saxagliptina (9,4%) frente al grupo de placebo (4,7%), aunque el número de sujetos con algún evento hipoglucémico no difirió entre los grupos de tratamiento. No hubo ningún efecto adverso sobre la función renal determinada por la tasa de filtración glomerular estimada o el LCR en la Semana 12 y en la Semana 52.
Evaluación con saxagliptina de los resultados vasculares registrados en pacientes con diabetes mellitus- Trombólisis en el infarto de miocardio (SAVOR) Estudio
SAVOR fue un ensayo de resultados CV en 16.492 pacientes con HbA1c ≥6.5% y <12% (12959 con enfermedad CV establecida; 3533 sólo con factores de riesgo múltiples) que fueron aleatorizados a saxagliptina (n=8280) o placebo (n=8212) añadidos a los estándares regionales de atención para la HbA1c y los factores de riesgo CV. La población del estudio incluyó a personas ≥65 años (n=8561) y ≥75 años (n=2330), con deterioro renal normal o leve (n=13.916), así como con deterioro renal moderado (n=2240) o grave (n=336).
El criterio de valoración primario de seguridad (no inferioridad) y eficacia (superioridad) fue un criterio de valoración compuesto consistente en el tiempo hasta la primera aparición de cualquiera de los siguientes acontecimientos adversos CV mayores (MACE): Muerte CV, infarto de miocardio no mortal o ictus isquémico no mortal.
Tras un seguimiento medio de 2 años, el ensayo cumplió su criterio de valoración primario de seguridad demostrando que saxagliptina no aumenta el riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2 en comparación con placebo cuando se añade al tratamiento de fondo actual.
No se observó ningún beneficio para los MACE ni para la mortalidad por todas las causas.
Tabla 4: Criterios de valoración clínicos primarios y secundarios por grupo de tratamiento en el estudio SAVOR*
* Población por intención de tratar
† Razón de riesgo ajustada por la categoría de función renal basal y la categoría de riesgo de ECV basal.
‡ Valor p <0,001 para la no inferioridad (basado en la HR <1,3) en comparación con el placebo.
§ Valor p = 0.99 para la superioridad (basada en la HR <1,0) en comparación con el placebo.
# Los eventos se acumularon de forma consistente a lo largo del tiempo, y las tasas de eventos para Onglyza y el placebo no divergieron notablemente a lo largo del tiempo.
¶ No se probó la significación.
Un componente del criterio de valoración compuesto secundario, la hospitalización por insuficiencia cardíaca, se produjo en una tasa mayor en el grupo de saxagliptina (3,5%) en comparación con el grupo de placebo (2,8%), con significación estadística nominal a favor del placebo . No pudieron identificarse definitivamente los factores clínicamente relevantes que predicen un mayor riesgo relativo con el tratamiento con saxagliptina. Los sujetos con mayor riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca, independientemente de la asignación al tratamiento, podrían ser identificados por factores de riesgo conocidos para la insuficiencia cardíaca, como los antecedentes básicos de insuficiencia cardíaca o el deterioro de la función renal. Sin embargo, los sujetos en tratamiento con saxagliptina con antecedentes de insuficiencia cardíaca o deterioro de la función renal al inicio del tratamiento no presentaban un mayor riesgo en relación con el placebo para los criterios de valoración compuestos primarios o secundarios o para la mortalidad por todas las causas.
A1C fue menor con saxagliptina en comparación con el placebo en un análisis exploratorio.
Población pediátrica
La Agencia Europea del Medicamento ha aplazado la obligación de presentar los resultados de los estudios con Onglyza en uno o más subconjuntos de la población pediátrica en el tratamiento de la diabetes mellitus de tipo 2 (véase la sección 4.2 para obtener información sobre el uso pediátrico).
Población de edad avanzada
En los subgrupos del estudio SAVOR mayores de 65 y mayores de 75 años, la eficacia y la seguridad fueron consistentes con la población general del estudio.
GENERATION fue un estudio de control glucémico de 52 semanas en 720 pacientes de edad avanzada, la edad media fue de 72,6 años; 433 sujetos (60,1%) tenían < 75 años, y 287 sujetos (39,9%) tenían ≥ 75 años. El criterio de valoración principal fue la proporción de pacientes que alcanzaron una HbA1c < del 7% sin hipoglucemia confirmada o grave. No pareció haber diferencias en el porcentaje de respondedores: El 37,9% (saxagliptina) y el 38,2% (glimepirida) alcanzaron el objetivo primario. Una menor proporción de pacientes en el grupo de saxagliptina (44,7%) en comparación con el grupo de glimepirida (54,7%) alcanzó un objetivo de HbA1c del 7,0%. Una menor proporción de pacientes en el grupo de saxagliptina (1,1%) en comparación con el grupo de glimepirida (15,3%) experimentó un evento hipoglucémico confirmado o grave.