Péptido relacionado con la PTH (PTHrP) en la hipercalcemia

Los factores similares a la hormona paratiroidea (PTH) responsables del síndrome de hipercalcemia de origen maligno fueron propuestos por primera vez por Albright1 en la década de 1940, basándose en las observaciones clínicas de un único paciente con hipercalcemia como consecuencia de un carcinoma de células renales. Albright sugirió que el síndrome clínico de su paciente se parecía al del hiperparatiroidismo primario, y que la explicación más probable era que un factor similar a la PTH producido por el tumor era el responsable. Esta idea se mantuvo durante los siguientes 40 años, y con la identificación de la PTH y el desarrollo de antisueros e inmunoensayos para su medición en las décadas de 1960 y 1970, muchos investigadores buscaron la PTH en asociación con tumores sólidos. Esta búsqueda fue en general negativa, aparte de cierta confusión causada por los antisueros originales utilizados para la identificación de la PTH por RIA, y algunos investigadores informaron de que la PTH -o al menos las moléculas similares a la PTH- era producida por los tumores asociados a la malignidad.2-4 En retrospectiva, estos ensayos pueden haber estado reconociendo débilmente el péptido relacionado con la PTH (PTHrP), que está estrechamente relacionado en su extremo N-terminal con la PTH nativa.

La situación se aclaró aún más en la década de 1980, cuando se descubrió que los pacientes con hipercalcemia de origen maligno presentaban con frecuencia un aumento del AMPc nefrogénico y, además, tenían un factor circulante que aumentaba la actividad de la adenilato ciclasa en las células óseas cultivadas o en las membranas renales de forma muy parecida a como lo hacía la PTH, pero que claramente no era PTH.5,6 Así, se concluyó que los tumores asociados a la hipercalcemia producían un factor similar a la PTH y no la PTH nativa. A finales de la década de 1980, el principio activo responsable de este síndrome se identificó como PTHrP, un péptido producido por los tumores con una estrecha homología en la secuencia N-terminal con la propia PTH. De hecho, se descubrió que la PTHrP había surgido tras la duplicación del gen de la PTH, tras lo cual ambos productos génicos se desarrollaron de forma independiente como dos moléculas con complejidades estructurales y mecanismos de control diferentes. A pesar de estas diferencias, la PTHrP ejerce efectos celulares a través de la unión y activación del receptor que comparte con la PTH, el receptor de PTH tipo 1.5,7-10

En la década de 1990, nuevas observaciones sobre la PTHrP mostraron que era producida no sólo por carcinomas de células escamosas y otros tumores asociados con el síndrome de hipercalcemia humoral de la malignidad, sino también por tumores no hipercalcémicos que causaban osteólisis local, como el cáncer de mama,11,12 y de hecho era responsable de la osteólisis asociada al cáncer de mama en algunos modelos.13

Después de su identificación y clonación molecular a finales de la década de 1980, la atención se centró en el papel fisiológico de la PTHrP. Los estudios genéticos con ratones, que a mediados de la década de 1990 se utilizaron ampliamente para caracterizar las funciones fisiológicas de las moléculas en la biología ósea, demostraron que la PTHrP era responsable de la formación normal del hueso endocondral y controlaba la proliferación del cartílago en la placa de crecimiento. Las células pericondrales y los condrocitos sintetizan PTHrP en los extremos del molde cartilaginoso en el cartílago de crecimiento.14-16 La PTHrP actúa para evitar la diferenciación de los condrocitos, retrasando así la aparición de condrocitos hipertróficos postmitóticos. La expresión de la PTHrP en el cartílago de crecimiento está controlada por Indian Hedgehog y sus mediadores descendentes de la familia Gli, a través de una relación de retroalimentación negativa. La familia Gs y Gg de proteínas G heterotriméricas median los efectos de la PTHrP en los condrocitos para limitar su diferenciación mediante el inhibidor de ciclina-cdk descendente p57 que se suprime para mantener la proliferación de los condrocitos y mediante el factor de transcripción Sox9.17-19 Estos efectos de la PTHrP en el cartílago de crecimiento parecen servir a su principal función fisiológica.

Se ha demostrado que la PTHrP desempeña un papel local en la función normal de los osteoblastos.20 La ablación específica de la PTHrP en los osteoblastos de los ratones produce osteoporosis y un deterioro de la formación ósea, lo que sugiere una función paracrina. Por lo tanto, la PTHrP puede regular la diferenciación y la actividad normal de los osteoblastos (y posiblemente de los osteoclastos) en el microambiente óseo,21 y la PTHrP se está desarrollando como un posible agente anabólico para la osteoporosis con efectos estimulantes óseos similares a los de la PTH.22,23 También tiene otras funciones locales de tipo citocina de importancia incierta, como en la mama, la vejiga urinaria, el útero, el músculo liso vascular, los folículos pilosos y la piel. También transfiere el calcio a través de la placenta de la madre al feto.24-26 Se han descrito múltiples fragmentos de PTHrP que tienen actividades biológicas, pero no se ha confirmado la importancia de ninguno de ellos ni fisiológicamente ni in vivo, y siguen siendo controvertidos y objeto de investigación.

Con las observaciones de que la PTHrP desempeña un papel importante tanto en la hipercalcemia humoral de la malignidad como en la osteólisis localizada asociada al cáncer metastásico, nuestros conceptos del síndrome de hipercalcemia de la malignidad han cambiado considerablemente. Hasta mediados de la década de 1990, se pensaba que la hipercalcemia humoral de la neoplasia se debía a un factor circulante (concretamente la PTHrP) y que la osteólisis localizada se debía a las citocinas locales o a los efectos directos de las células tumorales para provocar la destrucción ósea localizada.27 Con la observación de que la PTHrP puede ser responsable de ambos síndromes, al menos en muchos pacientes, ha quedado claro que la hipercalcemia de origen maligno representa un espectro, en el que la PTHrP actúa como factor circulante cuando es producida en cantidades excesivas por algunos tumores (y, por tanto, causa hipercalcemia humoral), pero en otras circunstancias actúa como factor local cuando es producida por las células tumorales metastásicas en el microambiente óseo y causa metástasis óseas osteolíticas (Tabla 1).