DISCUSIÓN
Existen varias opciones terapéuticas para el tratamiento de la alopecia areata extensa o refractaria. Entre ellas se encuentran los corticoides intralesionales, tópicos o sistémicos; el minoxidil; el ditranol; los sensibilizadores tópicos (DNCB, DPCP); y la PUVA. Sin embargo, ninguna de estas modalidades ha demostrado tener una acción curativa o preventiva.6
El metotrexato (ácido 4-amino-N-metilpteroilglutámico, MTX) es un antagonista del ácido fólico y un derivado de la aminopterina.12Aprobado como agente antineoplásico en 1953 y para el tratamiento de la psoriasis en 1971,13 el MTX actúa como inmunosupresor y se utiliza en el tratamiento de varias enfermedades de la piel, como la aspsoriasis, las dermatosis bullosas, los trastornos por almacenamiento de colágeno, las vasculitis, las dermatosis neutrofílicas y la dermatitis atópica.13Recientemente, se ha utilizado en el tratamiento de la AA, con resultados satisfactorios.8,9,10,11
En la circulación, el 50% del MTX se une a las proteínas. Presenta una afinidad especial por los hepatocitos, los precursores mieloides, los glóbulos rojos y los fibroblastos. Se convierte en su metabolito poliglutamato predominantemente activo, que persiste durante meses y permite una dosificación semanal.12,13 La excreción es principalmente renal y, en menor medida, biliar.13
Aunque el mecanismo de acción del MTX no se conoce del todo, se sabe que inhibe la enzima dihidrofolato reductasa, lo que conduce a una disminución de las concentraciones intracelulares de folato reducido. Esta disminución inhibe el metabolismo de la purina y la pirimidina y, en consecuencia, la síntesis de ácidos nucleicos, lo que da lugar a efectos antineoplásicos cuando se administra a dosis elevadas.11 Los MTXpoliglutamatos también inhiben la AICAR (5-aminoimidazol-4-carboxamida ribonucleotideformiltransferasa), una enzima que participa en la síntesis de purinas, lo que en última instancia conduce a la acumulación de adenosina, un mediador de muchos de los efectos antiinflamatorios del MTX.La adenosina se libera en el espacio extracelular y, entre las múltiples acciones antiinflamatorias, inhibe la acumulación de glóbulos blancos, conduce a una reducción de la síntesis de TNF-α e IFN-γ, e inhibe una variedad de actividades de monocitos, macrófagos y células T.12,13 Esta acción podría explicar el efecto del MTX en la AA.
En este estudio, el MTX se utilizó en las formas graves de la AA (multifocal, universal, total y difusa) con buenos resultados (>50% de rebrote en el 67,7% de los casos), con pocos efectos adversos.Estos resultados son similares a los comunicados en estudios anteriores: Joly (2010) y Droitcourt(2012) informaron de un rebrote satisfactorio en el 64% y el 70% de los pacientes respectivamente.10,11 Un estudio realizado en niños tampoco encontró efectos secundarios graves,con >50% de rebrote en cinco de los 13 pacientes evaluados.11
Los factores asociados a una mayor incidencia de respuesta (aunque no de forma significativa) fueron el sexo masculino, la edad >40 años, el tratamiento con corticoides sistémicos y una dosis acumulada deMTX de 1001-1500 mg. Otros factores, como la AA multifocal y la duración de la enfermedad<5 años, se asociaron significativamente con la respuesta, por lo que pueden definirse como indicadores de mejor pronóstico. Se ha demostrado previamente una asociación directa entre la gravedad de la AA y el pronóstico a largo plazo.4
El uso de corticosteroides sistémicos en combinación con MTX en los primeros meses de tratamiento puede enmascarar la respuesta terapéutica. No obstante, se asoció con una mejor respuesta, como en estudios anteriores, aunque la diferencia no fue significativa en la presente muestra.8,9,10,11
Los principales efectos adversos a corto plazo son hematológicos, especialmente la pancitopenia. Otros efectos adversos incluyen mucositis, úlceras orales y/o gastrointestinales, erupción cutánea, fotosensibilidad, acné, alopecia, anorexia, diarrea, náuseas y neumonitis intersticial, especialmente en pacientes con hipoalbuminemia. Los efectos adversos a largo plazo son principalmente hepáticos, y pueden ir desde la elevación de las transaminasas hasta la esteatosis y la cirrosis.12,13 Otros efectos a largo plazo son la fibrosis pulmonar, la malignidad (mayor riesgo de linfoma en pacientes con psoriasis o artritis reumatoide) y un mayor riesgo de enfermedad vascular oclusiva (debido al aumento de los niveles de homocisteína).12
Basado en el mecanismo de acción (tanto terapéutico como tóxico) del MTX, se han realizado estudios para evaluar el efecto de la suplementación con ácido fólico o ácido folínico administrada después de las dosis de MTX; todos han demostrado una reducción de los efectos adversos sin pérdida de eficacia.13,15 En el presente estudio, se administró ácido fólico a una dosis de 5 mg una a tres veces por semana.
La mielosupresión es uno de los efectos adversos más temibles del MTX, debido tanto a su gravedad como a su imprevisibilidad. La leucopenia de leve a moderada (la manifestación más común), la trombocitopenia y la anemia megaloblástica se producen en el 3-24% de los pacientes.12 En nuestra muestra, tres pacientes (9,7%) desarrollaron leucopenia de leve a moderada, con una mejora después de aumentar los suplementos de ácido fólico.
El riesgo de hepatotoxicidad aumenta en presencia de una ingesta excesiva de alcohol, tratamiento concomitante con retinoides, diabetes mellitus u obesidad.13,16 En el presente estudio, dos pacientes desarrollaron un aumento de las transaminasas: uno de ellos con antecedentes de alcoholismo (un factor de riesgo conocido) y otro con tratamiento con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos concomitantes, que pueden aumentar los niveles plasmáticos de MTX.17,18
Respecto a la dosis acumulativa segura de MTX, la mayoría de los estudios no han encontrado signos de fibrosis en dosis acumulativas que oscilan entre 1 y 1,5 g. Por lo tanto, los pacientes con análisis basales normales y sin factores de riesgo no necesitan someterse a una biopsia hepática hasta que se alcance esta dosis.19,20,21,22 El riesgo aparentemente sigue siendo bajo(<2,6%) hasta dosis acumuladas de 4 g.23 Además, las dosis bajas (<20 g/semana) se asocian a un menor riesgo.23 En la literatura, la incidencia de fibrosis hepática oscila entre el 5,7% y el 71,8%. Esta extrema variabilidad hace que el riesgo de fibrosis sea imposible de cuantificar.24
La evaluación de la fibrosis hepática puede realizarse mediante métodos invasivos (biopsia) y no invasivos (ecografía, Fibroscan y marcadores séricos).25,26 En el presente estudio, tres pacientes con una dosis acumulada de >2 g se sometieron a una biopsia hepática, que no reveló cambios.
En nuestra muestra, la dosis terapéutica media de MTX fue de aproximadamente 20 mg y la dosis necesaria para el inicio del rebrote fue de 180 mg, es decir, es decir, el inicio de la respuesta tardó aproximadamente 9 semanas (2,1 meses). Joly (2010) y Droitcourt (2012) informaron de tiempos similares hasta el inicio de la respuesta: 2,5 y 3 meses respectivamente.9,10 La mayoría de los pacientes con >50% de rebrote recibieron dosis acumuladas en el rango de 1000-1500 mg (87%), lo que sugiere que estos niveles de dosis deben alcanzarse antes de que se pueda evaluar la respuesta terapéutica.
Un estudio anterior encontró una tasa de recaída del 80% en los pacientes tratados con MTX que experimentaron rebrote.9 En nuestra muestra, la recaída se produjo en el 33,3% (n=7) de los pacientes con >50% de rebrote (n=21), y en el 20% de los pacientes con >75% de rebrote. Un paciente desarrolló una recaída durante el tratamiento, tres en el momento de la retirada del tratamiento (tras la reducción de la dosis a <7,5 mg/semana), y tres un promedio de 6,3 meses después de la interrupción del MTX, lo que sugiere que una dosis de MTX de 7,5 mg/semana es un buen nivel para definir el momento de la interrupción del fármaco o la dosis mínimamente eficaz para el mantenimiento de la remisión.