Las estatinas son inhibidores de la hidroximetilglutaril coenzima A reductasa, la enzima que cataliza el paso que limita la velocidad de la vía biosintética del colesterol. Como clase, las estatinas se encuentran entre los fármacos más recetados en todo el mundo. La lovastatina fue la primera estatina introducida (en 1987); desde entonces, se han utilizado clínicamente la simvastatina, la pravastatina, la fluvastatina, la atorvastatina, la cerivastatina, la rosuvastatina y la pitavastatina (Livalo, Kowa).1 La cerivastatina se retiró del mercado en 2001 debido al alto riesgo de desarrollo de rabdomiólisis. Las estatinas están actualmente aprobadas y se utilizan para reducir los niveles elevados de colesterol y el riesgo cardiovascular. Además, cada vez hay más datos sobre los efectos favorables de las estatinas en la demencia, el carcinoma hepatocelular y la neoplasia de colon.2,3 Varios estudios poblacionales han demostrado que el uso de estatinas se asocia a un menor riesgo de cánceres de esófago y gástricos.4,5 El uso de estatinas también se ha asociado a una mejor respuesta al tratamiento con interferón para la hepatitis C crónica y a una reducción de la presión portal en pacientes con hipertensión portal y síndrome metabólico.6-8
Los ensayos clínicos han demostrado que el uso de estatinas se ha asociado a elevaciones de los niveles séricos de alanina aminotransferasa (ALT) en aproximadamente el 3% de las personas que toman los medicamentos. Estas elevaciones no son clínicamente significativas en la gran mayoría de los casos; de hecho, los niveles de ALT superiores a 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) se observan sólo en una pequeña minoría de pacientes. Con el uso continuado, las elevaciones leves de las aminotransferasas séricas suelen desaparecer. Este fenómeno, que se ha observado con varios fármacos, no se comprende bien, pero se ha denominado adaptación.
La lesión hepática inducida por fármacos (DILI) clínicamente importante es muy rara con el uso de estatinas. Los patrones de las anomalías hepáticas observadas con las estatinas incluyen: (1) elevaciones asintomáticas de ALT: generalmente transitorias y leves (ALT <3 x ULN), como ya se ha descrito; (2) hepatitis: con ALT >3 x ULN y síntomas clínicos de enfermedad hepática; (3) hepatitis colestática o mixta: con desarrollo de ictericia; y (4) DILI asociada a autoanticuerpos con presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) y anticuerpos antimúsculo liso o antimitocondriales con o sin células plasmáticas en la biopsia hepática. La insuficiencia hepática aguda (IHA) se desarrolla en una minoría muy pequeña de personas que toman estatinas; de hecho, la incidencia no difiere de la de la población general.9 Se calcula que el riesgo global de IAD con el uso de estatinas es de aproximadamente 1 por cada 100.000 y el riesgo estimado de IHA es de aproximadamente 1 por cada 1.000.000. Las estatinas se utilizan a menudo en pacientes con diabetes mellitus, que en sí misma es un factor de riesgo de FHA. Un análisis reciente de la base de datos de la red de lesiones hepáticas inducidas por fármacos de EE.UU. (DILIN)10 (observaciones no publicadas) identificó 22 casos de DILI definitivo, muy probable o probable inducido por estatinas. Doce (55%) de los 22 casos fueron de naturaleza predominantemente hepatocelular, y 10 (45%) de los 22 fueron colestásicos o mixtos.
Las estatinas se han utilizado en pacientes con enfermedad hepática subyacente. El análisis post hoc del estudio GREACE (Greek Atorvastatin and Coronary Heart Disease Evaluation study) mostró una reducción de los eventos cardiovasculares en pacientes con enfermedad de hígado graso no alcohólico y enfermedad arterial coronaria que fueron tratados con atorvastatina.11 El beneficio cardiovascular fue mayor en aquellos con niveles elevados de aminotransferasa en la base. Tal vez de forma algo sorprendente, el uso de estatinas se asoció a una reducción de los niveles medios de aminotransferasa sérica en estos pacientes.
Un estudio previo controlado con placebo, doble ciego y aleatorizado estableció la seguridad y eficacia de las estatinas en pacientes con enfermedad hepática crónica bien compensada. En general, menos pacientes del grupo de las estatinas (pravastatina) presentaron elevaciones de sus niveles séricos de ALT en comparación con el grupo de placebo (7,5% frente a 12,5%; P=0,13).12 En el mismo estudio, los sujetos que tomaban la estatina eran menos propensos a la progresión de la fibrosis hepática. En la cohorte con enfermedad de hígado graso no alcohólico, el uso de estatinas se asoció con una reducción significativa de la cantidad de esteatosis hepática.13
Kerzner y sus colegas describen un caso interesante de lesión hepática inducida por estatinas con un patrón colestásico, reproducido al volver a tomar el mismo fármaco.14 Las estatinas rara vez se han implicado en la patogénesis del síndrome similar a la hepatitis autoinmune.15 Los casos con DILI crónica (pruebas hepáticas anormales durante más de 6 meses) tenían títulos bastante altos de marcadores autoinmunes (ANA y anticuerpos antimúsculo liso). La evaluación de la causalidad en pacientes con sospecha de DILI puede ser muy difícil, y el diagnóstico diferencial incluye la hepatitis viral aguda (A, B, C, D y E), el citomegalovirus y el virus del herpes simple (VHS). Aunque el VHS agudo parece muy poco probable en el paciente descrito por Kerzner y sus colegas,14 no se excluyó la hepatitis E. Una publicación reciente del DILIN identificó varios casos de hepatitis E que inicialmente se había pensado que se debían a DILI.16 Al evaluar las elevaciones inexplicables de las enzimas hepáticas con el uso de estatinas, también es importante excluir la mialgia y la miositis, que pueden dar lugar a aumentos de los niveles de aminotransferasa sérica, predominantemente los niveles de aspartato aminotransferasa, pero con aumentos mucho mayores de los niveles de creatina fosfocinasa sérica (CPK).
En resumen, las estatinas, en general, son fármacos seguros y eficaces con un beneficio demostrado no sólo en la reducción del riesgo cardiovascular, sino también en los posibles efectos beneficiosos en la prevención de varios tipos de cáncer y del síndrome metabólico. De hecho, se ha sugerido que prácticamente todos los adultos de los países desarrollados deberían tomar estatinas. Como clase, tienen un bajo riesgo de eventos adversos, y los beneficios superan en su mayoría a los riesgos. Se recomienda comprobar la química hepática y los niveles de CPK antes de iniciar el tratamiento. Sin embargo, no se recomienda el control rutinario de las pruebas hepáticas durante el tratamiento. Más bien, dichas pruebas deben realizarse sólo si hay síntomas o signos que sugieran una posible lesión hepática. En los pacientes que desarrollan ictericia u otros síntomas o signos sistémicos que se sospecha que están asociados al uso de estatinas, generalmente no se recomienda volver a tomar el mismo medicamento. Tras la resolución de la lesión aguda, se puede considerar el uso de una estatina diferente para indicaciones claras, como niveles elevados de colesterol sérico, pero con un control cuidadoso y frecuente de las pruebas hepáticas, especialmente durante los primeros 6 meses de tratamiento.