Explicaciones fisiopatológicas del fenómeno de Uhthoff
Un primer intento de evaluación cuantitativa del UP entre 20 pacientes con EM fue realizado por Humm et al. Utilizaron potenciales evocados motores para evaluar la velocidad de conducción. El aumento de la temperatura condujo a la ralentización de la velocidad de conducción en las fibras motoras (Tiempo de Conducción Motora Central – CMCT) – p=0,037 y a una disminución de la velocidad de la marcha (p=0,0002).
En 2001, Peterson describió un caso interesante que desafiaba las cautelas que a veces se aplican en la rehabilitación de la EM: una mujer de treinta y tres años con tetraparesia había estado enferma durante tres años y fue ingresada para una rehabilitación integral nueve días después de una recaída. Se realizaron ejercicios en agua a una temperatura de 34,44°C dos veces por semana durante 45 minutos, a partir de la segunda semana, y, al cabo de 6 semanas, se documentaron mejoras significativas en la independencia, la movilidad y la fuerza muscular, sin deterioro del estado neurológico ni fatiga alguna.
Leigh y Serra afirmaron en el Editorial que el estudio del fenómeno de Uhthoff en pacientes ha requerido un ingenio considerable porque la medición de un comportamiento observado (p. ej, temblor de intención) es a menudo indirecta, y porque los estudios electrofisiológicos deben tener en cuenta las complejidades del sistema motor esquelético (por ejemplo, mediante el uso de técnicas de colisión).
Basándose en la observación del comportamiento de 8 pacientes con EM, Davis et al. afirmaron que un aumento de la temperatura corporal de 0,8°C resulta en la reducción de la velocidad de aducción de los globos oculares , por la reducción reversible de la velocidad de conducción de las fibras nerviosas, y, se supone, que la disminución de la temperatura corporal mediante el enfriamiento puede resultar en la reversión de tales síntomas desfavorables. Frohman et al. demostraron en un informe reciente que la velocidad de aducción en la INO relacionada con la EM, medida mediante técnicas de registro de movimientos oculares por infrarrojos, se reduce aún más mediante un aumento sistemático de la temperatura corporal central (utilizando trajes de infusión de agua entubados junto con una sonda de temperatura ingerible y telemetría transabdominal) y se revierte a la línea de base con el enfriamiento activo .
Davis et al. dividieron el conocimiento actual de la disfunción termorreguladora en la EM en cinco problemas: 1) sensibilidad al calor; 2) regulación central de la temperatura corporal; 3) respuestas efectoras termorreguladoras; 4) fatiga inducida por el calor; y 5) contramedidas para mejorar o mantener la función durante el estrés térmico. Según su artículo de revisión, se estima que entre el 60 y el 80% de los pacientes con EM experimentan un empeoramiento temporal de los signos clínicos y los síntomas neurológicos con la exposición al calor.
Fromont et al. informaron de cuatro casos de pacientes que presentaban una UP aislada que precedía a la esclerosis múltiple en varios años. Estos cuatro pacientes presentaron síntomas neurológicos transitorios inducidos por la actividad deportiva intensa durante 1 a 6 años antes de que se pudiera establecer el diagnóstico de EM. Estos síntomas eran a menudo visuales, pero a veces también motores o sensoriales. Todos los síntomas aparecían después de 15 a 30 minutos de ejercicio físico intenso (bicicleta, carrera o balonmano) y desaparecían después de un descanso de entre unos minutos y una hora, con una recuperación completa a la línea de base. En estos casos, la UP se explicaba por un bloqueo de la conducción debido a la desmielinización axonal que conducía a la reorganización de los canales de sodio o por la liberación de sustancias bloqueantes solubles (por ejemplo, óxido nítrico o citoquinas). El «factor de seguridad» parecía ser muy sensible a la temperatura. Los autores concluyeron que, sin ser específico, este síntoma era fuertemente sugestivo de EM.
En un informe reciente, Dodd et al. demostraron que el entrenamiento de resistencia progresiva (PRT) no mejora la marcha pero puede mejorar el rendimiento muscular, la calidad de vida y la fatiga en adultos con EM. En un ensayo controlado aleatorio, se asignó al azar a personas con EM remitente-recurrente a un programa de PRT para los músculos de las extremidades inferiores dos veces por semana durante 10 semanas (n = 36), o a la atención habitual más un programa de atención y social una vez por semana durante 10 semanas (n = 35). Los resultados se registraron al inicio, en la semana 10 y en la semana 22. A las 10 semanas, no se detectaron diferencias en el rendimiento de la marcha. Sin embargo, en comparación con el grupo de control, el PRT produjo un aumento de la fuerza en la prensa de piernas (16,8%, DE 4,5), un aumento de la fuerza en la prensa de piernas inversa (29,8%, DE 12,7) y un aumento de la resistencia muscular de la prensa de piernas inversa (38,7%, DE 32,8). También se encontraron mejoras a favor del PRT para la fatiga física (diferencia media de -3,9 unidades, IC del 95%: -6,6 a -1,3), y el dominio de salud física de la calidad de vida (diferencia media de 1,5 unidades, IC del 95%: 0,1 a 2,9). En la semana 22, casi no hubo diferencias entre los grupos. En conclusión: El PRT fue una intervención relativamente segura que podría tener efectos a corto plazo en la reducción de la fatiga física, el aumento de la resistencia muscular y podría conducir a pequeñas mejoras en la fuerza muscular y la calidad de vida en las personas con EM remitente-recurrente.
Fraser et al. evaluaron los fenotipos de la UP. Se envió un cuestionario de una página a 80 pacientes consecutivos con neuritis óptica (ON) atendidos en una clínica terciaria de neurooftalmología. De los 48 que respondieron al cuestionario, el 52% dijo haber experimentado UP, con un rango de seguimiento de 1 a 20 años. Sólo el 16% mostró una resolución completa de la UP en 8 semanas. De los pacientes de EM con UP, el 88% experimentó fenómenos no visuales relacionados con el calor, en comparación con el 30% sin UP. Los autores concluyeron que la presencia de UP puede tener un significado fenotípico más general. Si la recuperación completa de la UP no se ha producido dentro de los dos primeros meses tras el inicio de la ON, la recuperación es infrecuente y, por lo tanto, puede servir como marcador sustituto de la remielinización en los futuros ensayos farmacológicos.
Guthrie y Nelson afirmaron que más del 80% de los pacientes con EM desarrollan una panoplia de signos neurológicos durante la hipertermia, el 60% de los cuales son «nuevos» para ese paciente. La literatura contiene una serie de respuestas paradójicas inexplicables de pacientes con EM durante la hipertermia inducida. Estas desafían la hipótesis actual de que, en la EM, la hipertermia induce un neurobloqueo ligado al calor de los axones parcialmente desmielinizados.
Sa ha afirmado recientemente que la base fisiopatológica del fenómeno de Uhthoff se ha atribuido a la desmielinización y a la consiguiente reducción del área de la sección transversal axonal, disminuyendo así la velocidad de conducción, y a la pérdida de la conducción internodal, con una predisposición a la ralentización y el bloqueo de la conducción. El calentamiento podría cambiar las propiedades eléctricas del axón desmielinizado y el bloqueo de la conducción se produce a través de un aumento en la tasa de los procesos de recuperación (activación de los canales de potasio e inactivación de los canales de sodio), que superan el potencial de acción, generando procesos (activación de los canales de sodio).
Park et al. (2014) compararon la incidencia y las características clínicas de la UP en pacientes japoneses con neuromielitis óptica (NMO) y aquellos con EM. Este fue el primer informe sobre la frecuencia de la UP en pacientes asiáticos con EM. Preguntaron a 135 pacientes consecutivos con EM y un trastorno relacionado con la NMO (NMOrd) si experimentaban un empeoramiento de los síntomas neurológicos tras un aumento de la temperatura corporal. Incluyeron a pacientes con síntomas típicos de UP: debilidad, síntomas sensoriales (hipoestesia, dolor y entumecimiento) y síntomas visuales (visión borrosa y pérdida visual). Se obtuvieron respuestas de 54 pacientes con EM y 37 con NMOrd. El fenómeno de Uhthoff se observó en 26 pacientes con EM (48,1%) y 20 con NMOrd (54,1%). Los síntomas motores y sensoriales fueron más frecuentes que los visuales en ambas enfermedades. La incidencia de UP se produjo de forma similar en la EM y la NMOrd.
Muto et al. (2015) investigaron las frecuencias de síntomas y signos, previamente considerados como característicos de la EM, como el signo de Lhermitte, la UP y la convulsión tónica dolorosa en 128 pacientes japoneses con EM, y en 48 pacientes con Neuromielitis Óptica – NMO (pacientes con NMO-plus n = 30 o NMO parcial n = 18), que es otra enfermedad inflamatoria del sistema nervioso central (se cree que la mayor parte de la forma opticoespinal de la EM es NMO).
Los análisis univariantes revelaron que las convulsiones tónicas, el signo de Lhermitte, el dolor persistente, la fatiga y la sensación de faja eran más frecuentes en los pacientes con NMO-plus que en los pacientes con EM. El análisis de regresión logística multivariante mostró que el prurito paroxístico, la UP, el signo de Lhermitte y la sensación de faja eran más característicos de la NMO-plus que de la EM. Las conclusiones de los autores fueron las siguientes: varios síntomas y signos clásicos de la EM son más frecuentes en los pacientes con NMO que en los pacientes con EM, lo que puede ser causado por las diferencias en la gravedad de la inflamación, y la localización y la extensión de las lesiones desmielinizadas.
La temperatura corporal elevada se informó recientemente por primera vez en 2014 en pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente (EMRR). Además, la temperatura corporal más elevada se asoció con una peor fatiga. Estos hallazgos, que son muy novedosos, pueden indicar una nueva fisiopatología para la UP. Leavitt et al. investigaron la temperatura corporal y su asociación con la fatiga en una muestra italiana de 44 pacientes con EMRR y 44 controles sanos. Encontraron una temperatura corporal elevada en la muestra de EMRR (media ± SD 37,06 ± .26°C) en relación con los controles sanos (media ± SD 36,89 ± 0,31°C), t(86) = -2,80, P = 0,003). Una temperatura corporal más elevada se asoció con una mayor fatiga, apoyando así la noción de elevaciones de temperatura endógena en pacientes con EMRR como un nuevo factor fisiopatológico subyacente a la fatiga. Estos hallazgos pusieron de manifiesto un cambio de paradigma en el efecto del calor en la EMRR, de exógeno (es decir, UP) a endógeno. Aunque los ensayos controlados aleatorios de los tratamientos de enfriamiento (es decir, la aspirina, las prendas de enfriamiento) para reducir la fatiga en la EMRR han tenido éxito, la consideración de la temperatura corporal endógenamente elevada como el objetivo subyacente mejorará el desarrollo de nuevos tratamientos.
En un estudio transversal con 50 pacientes con EMRR, Sumowski y Leavitt emparejaron 40 controles sanos y 22 pacientes con Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva (EMSP) y confirmaron que la temperatura corporal está elevada y vinculada a la fatiga en la EMRR, incluso sin la exposición al calor. Hubo un gran efecto de grupo (P<.001, ηp(2)=.132) por el que la temperatura corporal era mayor en los pacientes con EMRR (37,04°±.27°C) en relación con los controles sanos (36,83°±.33°C; P=.009) y los pacientes con EMSP (36,75°±.39°C; P=.001). Una temperatura corporal más elevada en los pacientes con EMRR se asoció con una peor fatiga general (FSS; rp=.315, P=.028).