Se especula que el cambio a entornos más limpios y urbanos está implicado no sólo en el desarrollo de la diabetes de tipo 1, sino también en el aumento de la incidencia de muchas enfermedades inmunológicas. La vacuna del bacilo de Calmette-Guérin (BCG), desarrollada originalmente para prevenir la tuberculosis y que recientemente ha demostrado reducir los niveles de azúcar en sangre en humanos con diabetes tipo 1 avanzada, puede imitar de forma segura las exposiciones microbianas que las sociedades modernas han perdido. Hemos investigado cómo la vacuna BCG influye en el sistema inmunitario y reduce los niveles de azúcar en sangre, analizando los datos de 282 participantes humanos adultos en investigaciones realizadas en estudios de ensayos clínicos in vivo (n=52) y en estudios mecanísticos in vitro (n=230). De estos sujetos, 211 tenían diabetes de tipo 1 y 71 eran controles no diabéticos. Los participantes con diabetes tipo 1 fueron seguidos durante 8 años (sujetos del ensayo de fase I) o hasta 5 años (sujetos adicionales) después de recibir las vacunas BCG, y todos tenían la enfermedad >10 años de duración sin complicaciones en el momento de la inscripción. Se realizaron estudios mecanísticos de RNAseq, metabolómica y epigenética en paralelo al ensayo clínico para rastrear los efectos sistémicos y mecanísticos de las vacunas BCG. Los sujetos con diabetes tipo 1 tenían un metabolismo celular consistente con menos exposiciones microbianas, lo que resultaba en glóbulos blancos que utilizaban un mínimo de azúcar en sangre en comparación con los sujetos de control no diabéticos. La BCG provocó un cambio sistémico en el metabolismo de la glucosa, pasando de la fosforilación oxidativa a la glucólisis aeróbica, lo que corrigió el metabolismo a la normalidad dentro del compartimento linfoide. La exposición de los pacientes a los microbios a través de la vacuna BCG ejerció importantes efectos epigenéticos en el sistema inmunitario relacionados con la tolerancia de las Treg y dio lugar a que los glóbulos blancos utilizaran más azúcar en sangre al aumentar la glucólisis aeróbica. A partir del año 03 de seguimiento, sólo los sujetos vacunados con BCG tuvieron una disminución de la HbA1c durante >1 año (p=0,02) y la disminución de la glucemia con BCG se mantuvo durante 5 años continuos (p=0,0002). Los sujetos tratados con BCG no tuvieron ningún cambio en el uso de la bomba de insulina después de la inscripción, ninguno utilizó un dispositivo CGM, y el uso de la insulina se redujo. Concluimos que la exposición microbiana a través de la vacunación con BCG parece dar lugar a que los glóbulos blancos utilicen más azúcar del suero mediante el aumento de la glucólisis aeróbica, un proceso de alta utilización de la glucosa celular. Tras un retraso en el inicio, la repetición de la vacunación BCG se asoció con una reducción estable y a largo plazo de la HbA1c en la diabetes tipo 1 durante > 5 años sin hipoglucemia. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de la higiene, que sugiere que la exposición a los microbios en las primeras etapas de la vida es en realidad beneficiosa para el desarrollo del sistema inmunológico y es un determinante importante de la sensibilidad a las enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo 1. El descubrimiento de que los individuos con diabetes tipo 1 tienen muy poca utilización de azúcares linfoides prepara el terreno para más ensayos clínicos que utilicen la vacuna BCG, incluso en la diabetes tipo 1 avanzada, para reducir de forma estable y segura los azúcares en sangre.