Consistentemente citada como uno de los mayores descubrimientos de la medicina moderna, la anestesia general ha cosechado un amplio respeto y aceptación por su notable capacidad para dejar a una persona inconsciente de forma segura sin más resultado que una resaca de corta duración. Sin embargo, desde hace aproximadamente una década, los estudios empezaron a cuestionar la premisa de que el cerebro vuelve a su antiguo estado prístino tras la anestesia general. La posibilidad de que se produzcan alteraciones a largo plazo en la función cerebral es más preocupante que cuando un niño necesita un procedimiento que requiere anestesia general. Los datos preclínicos que se van acumulando indican que la exposición a los agentes anestésicos generales de uso común durante períodos clave del desarrollo del cerebro puede provocar una neurodegeneración apoptótica, una pérdida de sinapsis y déficits cognitivos y conductuales que persisten a medida que el organismo madura.1-4 Además, la exposición neonatal a los anestésicos altera la neurogénesis y la sinaptogénesis en los animales,5-8 lo que indica que los medicamentos anestésicos influyen en la neuroplasticidad.9 El cerebro es más vulnerable a esta neurotoxicidad y neuroplasticidad durante el periodo de crecimiento cerebral, que corresponde a un periodo crítico de sinaptogénesis y poda dependiente de la actividad y escultura de la arquitectura sináptica.1,4 Dado que se cree que la sinaptogénesis en los seres humanos se produce entre el final de la gestación y los 3 ó 4 años de edad, entonces los bebés y recién nacidos que requieren anestesia general durante estos años están posiblemente en riesgo de sufrir secuelas cognitivas o neuroconductuales, si los datos de los animales pueden extrapolarse a los seres humanos.
Esta afirmación nos lleva al informe de Sprung et al10 en este número de Mayo Clinic Proceedings, que revela una asociación entre la anestesia general durante la infancia y el desarrollo del trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH). Estos investigadores revisaron retrospectivamente los registros hospitalarios y escolares de una cohorte bien caracterizada de niños nacidos en Rochester, MN, entre 1976 y 1982. Descubrieron que la incidencia acumulada de un diagnóstico de TDAH era más de 2 veces mayor a los 19 años de edad entre los niños que se sometieron a 2 o más procedimientos que requirieron anestesia general antes de la edad de 2 años (7,3% en niños no expuestos frente al 10,7% después de 1 exposición frente al 17,9% después de ≥2 exposiciones).10 Los datos de este grupo de investigación y otros ya habían sugerido una relación entre la anestesia general durante la infancia y los problemas de aprendizaje más adelante en la vida.11-13 Sin embargo, la novedad del último estudio de Sprung et al es que es el primero que implica a la anestesia general y a la cirugía como factores de riesgo para el TDAH, el trastorno neuroconductual más común de la infancia. En la medida en que el TDAH refleja una disfunción de las redes corticales,14 este hallazgo plantea la aleccionadora posibilidad de que los procedimientos múltiples y la anestesia general reprogramen el cerebro infantil. En consecuencia, Sprung et al10 añaden nuevo combustible a la conflagración que postula que la anestesia general para la cirugía en la infancia tiene el precio de discapacidades cognitivas y neuroconductuales en la vida posterior.
El trabajo de Sprung et al10 se basa en una impresionante serie de estudios de investigadores de la Clínica Mayo que abordan este tema. Retrospectivamente, han extraído repetidamente la base de datos de la misma cohorte, aunque utilizando diferentes rangos de edad (exposición de 0 a 2 o de 0 a 4 años de edad) y puntos finales (discapacidad de aprendizaje, definida de forma variada por el rendimiento escolar, las pruebas de rendimiento y/o la necesidad de un programa educativo individualizado; y discapacidad neuroconductual, definida rigurosamente utilizando los criterios de investigación para el TDAH).10-12 Independientemente del resultado de desarrollo neurológico elegido, los resultados de los estudios de la Clínica Mayo son sorprendentemente consistentes: una sola exposición a la anestesia general durante un procedimiento quirúrgico no está asociada con un resultado cognitivo adverso, pero el riesgo de una anormalidad cognitiva o neuroconductual posterior es varias veces mayor después de múltiples exposiciones.10-12 Otros investigadores que utilizan una base de datos administrativa informan de asociaciones similares, en las que los niños del programa Medicaid que se sometieron a una reparación de hernia inguinal tienen un mayor riesgo de que se les diagnostique una anomalía del comportamiento.13,15
Sin embargo, no todos los estudios coinciden. Los datos del Registro de Gemelos de los Países Bajos16 no identificaron ninguna diferencia en las puntuaciones de las pruebas de rendimiento del grupo entre gemelos expuestos y no expuestos, y otro estudio de Dinamarca no encontró ningún efecto en el rendimiento académico en la adolescencia de la reparación de la hernia realizada con el paciente bajo anestesia general en el primer año de vida.17
Los estudios epidemiológicos retrospectivos, como el de Sprung et al,10 representan una forma eficiente y rentable de obtener información sobre los acontecimientos del desarrollo en los seres humanos que se manifiestan en décadas en lugar de días. Utilizando este enfoque para estudiar los problemas de aprendizaje después de la cirugía con anestesia general, los investigadores de la Clínica Mayo ya han hecho avanzar considerablemente nuestros conocimientos, y este informe actual nos lleva más lejos en el ámbito de los posibles vínculos con los síndromes emocionales-conductuales.
Sin embargo, los diseños retrospectivos que utilizan bases de datos clínicas o administrativas se ven obstaculizados por los puntos débiles que estos autores reconocen, tanto aquí como en sus informes anteriores.10-12 Entre las preocupaciones está que la cohorte estudiada por Sprung et al10 se sometió a cirugía con anestesia entre 1976 y 1982. Mucho ha cambiado desde entonces. El halotano, el agente anestésico volátil utilizado en la cohorte de la Clínica Mayo y en otras de esa época, rara vez se utiliza hoy en día, y los estándares de atención anestésica son tales que las tecnologías de monitorización no disponibles entonces (oximetría de pulso para detectar la hipoxia, capnografía para prevenir la hipercarbia y la hipocarbia, y monitorización del agente anestésico al final de la marea) son rutinarias ahora. Además, dado que los bebés varones necesitan ser operados con más frecuencia que las mujeres, la población expuesta era desproporcionadamente masculina (como ocurre en la mayoría de los estudios de cirugía infantil con anestesia hasta ahora). Este sesgo de género es potencialmente importante porque el cerebro masculino puede ser intrínsecamente más vulnerable a ciertas agresiones que el cerebro femenino debido a factores tanto dependientes como independientes de las hormonas, y los varones tienen un riesgo 3 veces mayor de padecer TDAH que las mujeres, independientemente de la exposición a un procedimiento que requiera anestesia general.18,19 Además, las personas con TDAH suelen tener problemas de aprendizaje, lo que confunde aún más el panorama. Sprung et al10 corrigieron el sexo en su modelo estadístico y analizaron un subgrupo de pacientes con TDAH sin problemas de aprendizaje y aún así encontraron una asociación entre las exposiciones múltiples a procedimientos con anestesia general y el TDAH, pero los pacientes y los controles no fueron emparejados prospectivamente en estas variables.
Lo que todo el mundo quiere saber, por supuesto, es si la cirugía con anestesia general causa problemas de aprendizaje y/o TDAH. Lamentablemente, el trabajo de Sprung et al10 ni el de otros que utilizan métodos similares10-13,15,17 puede proporcionar la respuesta definitiva porque los diseños de los estudios son incapaces de separar la propensión preexistente a los trastornos cognitivos y del neurodesarrollo entre los niños que necesitan cirugía con anestesia del efecto de la anestesia general y de la propia cirugía. Sin embargo, es revelador que la incidencia del TDAH en este estudio, y de los problemas de aprendizaje en otros, sea mayor sólo en los bebés que se sometieron a dos o más procedimientos que requirieron anestesia. Los bebés sanos rara vez necesitan una intervención quirúrgica con anestesia general una vez en 2 años, y mucho menos 2 o más veces. De los 350 niños sometidos a cirugía con anestesia en el informe de Sprung et al,10 sólo 64 (18%) entraron en la categoría de exposiciones múltiples. Por lo tanto, hay que ser cauteloso a la hora de sacar conclusiones sobre las asociaciones de la cirugía con anestesia durante la infancia y la discapacidad a largo plazo cuando la cohorte es tan pequeña. Además, es probable que un niño que requiera múltiples procedimientos con anestesia general en los primeros 2 años de vida sea fenotípicamente diferente de los niños no expuestos (por ejemplo, los niños expuestos tenían un peso y una edad gestacional menores y más comorbilidades que los niños no expuestos). ¿Estamos ante el problema del huevo o la gallina? ¿La cirugía con anestesia causa problemas cognitivos o de neurodesarrollo en los niños, o los bebés que necesitan múltiples procedimientos tienen estos problemas ab initio? Lo más probable es que los estudios prospectivos y aleatorios que se están llevando a cabo actualmente ayuden a desvelar estas cuestiones, pero no hasta dentro de al menos 5 años.
Los procedimientos múltiples con anestesia también suponen una mayor exposición a los fármacos. Sin duda, todas las miradas -y la culpa- se han centrado hasta ahora en los agentes anestésicos, y con razón. Como ya se ha dicho, los datos sobre animales, incluidos algunos de primates no humanos, demuestran de forma consistente y convincente que la anestesia general sin cirugía durante un periodo crítico del desarrollo del cerebro puede alterar su estructura y función.1-8 Los datos preclínicos también apoyan la idea de que las exposiciones más prolongadas y las combinaciones de fármacos, condiciones que a menudo se reproducen clínicamente, son peores en términos de neurodegeneración que las exposiciones únicas y breves. Así pues, los medicamentos anestésicos y sedantes no están en absoluto exentos de ser potenciales neurotoxinas para el desarrollo, especialmente cuando se requieren exposiciones prolongadas o múltiples a los anestésicos. Sin embargo, nadie recibe anestesia general por gusto. La razón de las exposiciones prolongadas o múltiples a la anestesia son los procedimientos largos o múltiples. Éstos, a su vez, suelen reflejar una enfermedad quirúrgica más complicada. Así que, como Sprung et al10 tienen cuidado de señalar, la cirugía en sí misma (y otros procedimientos nocivos) debe estar en la ecuación de riesgo.
La cirugía es una agresión sensorial. Esto es preocupante en el bebé porque en la primera infancia la experiencia sensorial es un importante impulsor del cableado cerebral. En ningún momento es el cerebro más maleable y exquisitamente sensible a una serie de influencias sensoriales y ambientales que durante el llamado período crítico, cuando, de manera impresionante, las maniobras sensoriales simples (por ejemplo, el cierre de los ojos o el recorte de los bigotes en roedores neonatales) alteran profunda y persistentemente la estructura física y el cableado del cerebro.20 Los sedantes y los anestésicos generales también pueden ser capaces de inducir tal recableado, pero también pueden hacerlo otros acontecimientos que se producen en el entorno de la enfermedad infantil, la hospitalización y la cirugía.
El estrés, el dolor y la inflamación vienen inmediatamente a la mente. En los animales, el estrés neonatal afecta a la estructura y función del cerebro al disminuir los factores neurotróficos, la neurogénesis y la formación de sinapsis.21 Asimismo, los estímulos nocivos en los primeros años de vida aumentan la sensibilidad al dolor y remodelan las vías del dolor.22 La inflamación es especialmente preocupante. Los procedimientos invasivos causan lesiones en los tejidos, lo que produce respuestas inflamatorias tanto periféricas como centrales, incluido el aumento de citoquinas, como la interleucina 1β y el factor de necrosis tumoral α en el plasma, el líquido cefalorraquídeo y el cerebro, y aumenta la reactividad de las células inmunocompetentes en el cerebro.23,24 Esto es importante porque las proteínas proinflamatorias modulan la plasticidad sináptica y desempeñan un papel importante en la escultura de la arquitectura sináptica durante el desarrollo.25 De hecho, una infección bacteriana neonatal reprograma el cerebro de manera que la memoria dependiente del hipocampo se tambalea en la edad adulta ante un desafío inmunológico posterior.26 Las pruebas clínicas circunstanciales también apoyan este concepto. La sepsis neonatal aumenta el riesgo de desarrollar un trastorno del neurodesarrollo más adelante en la vida, el estrés durante la infancia aumenta la vulnerabilidad a los déficits cognitivos y a las enfermedades neuropsiquiátricas en la edad adulta, y los procedimientos dolorosos en la infancia, incluida la cirugía, se asocian a una mayor sensibilidad al dolor y a la necesidad de analgésicos posteriormente.27-29 Esto no demuestra que los procedimientos nocivos causen trastornos neuroconductuales posteriores, como tampoco lo hacen los datos que muestran una asociación con la exposición a la anestesia general, pero el concepto encaja con la opinión predominante de que muchos trastornos neuropsiquiátricos que se manifiestan en etapas posteriores de la vida tienen su origen en la programación del desarrollo por eventos ambientales en la infancia.30 Por lo tanto, parece prudente pensar en la cirugía y en otros procedimientos que inducen al estrés o al dolor, junto con los anestésicos generales que los hacen soportables, como eventos ambientales que, como muchos otros, reprograman individualmente o en conjunto el cerebro infantil.
Este marco conceptual tiene importantes implicaciones para entender y potencialmente mitigar los trastornos cognitivos y neuroconductuales asociados a la cirugía y la anestesia en los bebés. Por lo menos, nos lleva más allá de la estrecha perspectiva de que si simplemente jugamos con las condiciones anestésicas el problema se resolverá. Dada la evidencia de laboratorio sobre la neurodegeneración y la neuroplasticidad inducidas por la anestesia y la conciencia de que ciertos agentes anestésicos (por ejemplo, el agonista del receptor α2-adrenérgico dexmedetomidina y el xenón) son menos neurotóxicos que otros,31,32 las condiciones anestésicas pueden ser importantes. Como tal, vale la pena explorar los cambios en la práctica que giran en torno al manejo de la anestesia; sin embargo, debido a que abordan sólo un aspecto pequeño y temporalmente limitado del panorama general, éstos pueden ser insuficientes para mejorar materialmente los resultados cognitivos y neuroconductuales de los bebés sometidos a múltiples operaciones con anestesia general.
Considerando la gravedad del presunto problema y la complejidad del desarrollo del cerebro humano, abogamos por adoptar una visión más amplia. El tratamiento del dolor infantil merece atención, al igual que las intervenciones de bajo coste, bajo riesgo y no técnicas destinadas a minimizar el ruido, reducir la interrupción del sueño y limitar los períodos de separación materna (que es uno de los factores de estrés más potentes de la infancia). Algunas de estas intervenciones se están probando en las unidades de cuidados intensivos para bebés, donde la mejora de los resultados del desarrollo neurológico de los bebés prematuros es un reto, y esa experiencia puede servir de base para el trabajo en bebés con enfermedades menos graves.33 Por último, asumiendo un papel epigenético de la inflamación, los agentes antiinflamatorios, incluidos los medicamentos anestésicos con un fuerte perfil antiinflamatorio, pueden ser un camino a seguir. Este enfoque ha tenido éxito recientemente en la mitigación del deterioro del aprendizaje a corto plazo asociado con la cirugía tibial en roedores adultos,23,24 pero se desconoce si sería beneficioso durante el neurodesarrollo.
Para los padres, los profesionales de la salud y los reguladores, todo esto plantea preguntas difíciles para las que no hay respuestas fáciles. Un dato alentador de los estudios en humanos, incluido el de Sprung et al, es que una única y relativamente breve operación con anestesia general durante la infancia parece no afectar al posterior desarrollo cognitivo y neuroconductual (aunque una única y larga exposición puede ser problemática).10-12 Dado que la mayoría de las operaciones en bebés son breves, esta es una noticia bienvenida y tranquilizadora para los padres que se enfrentan a la aterradora perspectiva de que un niño necesite anestesia general para un procedimiento. Por lo demás, seguimos en la oscuridad.
Hasta que no sepamos si el resultado está predeterminado en virtud de las características del paciente o si está influenciado por características específicas de la anestesia y la cirugía, y cuáles podrían ser esas características, los esfuerzos para hacer que los procedimientos que requieren anestesia general en los bebés sean más seguros, por muy sensatos y bien intencionados que sean, estarán en terreno poco firme. Por eso se necesita urgentemente más investigación preclínica y clínica, incluyendo ensayos prospectivos, aleatorios y controlados, así como neuroimágenes de la estructura y función del cerebro infantil tras la cirugía y la anestesia. Mientras tanto, es esencial reconocer que todavía no hay pruebas de que la exposición neonatal a la cirugía con anestesia general provoque resultados adversos en el neurodesarrollo de los seres humanos. Por lo tanto, aparte de tomar precauciones sensatas (p. ej., exposición lo más breve posible, contacto materno en la medida de lo posible), la decisión de proceder a la cirugía con anestesia en un bebé se toma mejor en función de lo que se conoce sobre las indicaciones y los beneficios del procedimiento y la anestesia general en lugar de lo que se desconoce pero se teme.