El mosaicismo cromosómico se definió originalmente como la presencia de células que difieren con respecto a su complemento cromosómico en el mismo individuo . Aunque el mosaicismo cromosómico se registra repetidamente durante el análisis citogenético, una de las pruebas genéticas más comunes en genética médica, su importancia sigue siendo generalmente subestimada. No obstante, durante la última década, un número creciente de estudios ha demostrado que el mosaicismo cromosómico contribuye a la diversidad humana, las enfermedades, el desarrollo cerebral prenatal temprano y el envejecimiento. Sin embargo, apenas se conoce el verdadero significado biomédico del mosaicismo cromosómico en los seres humanos.
Uno de los estudios anteriores publicados en Molecular Cytogenetics ha aportado pruebas de que el mosaicismo cromosómico desempeña un papel en la generación de la aneuploidía meiótica, conocida por ser la principal causa genética de la muerte prenatal humana y de las malformaciones congénitas/discapacidades de aprendizaje. Estudiando el cromosoma 21 en células ováricas de fetos femeninos normales, la profesora Maj Hulten y sus colegas pudieron dar apoyo experimental a su hipótesis original que sugiere que la aneuploidía meiótica en los conceptos humanos es el resultado del mosaicismo de la línea germinal ovárica que se produce durante el desarrollo prenatal normal. Los datos encajan bien con los conceptos actuales de la biología de la aneuploidía, extraídos esencialmente de los estudios de la trisomía 21 (síndrome de Down) . Más concretamente, estos hallazgos pueden explicar el efecto de la edad materna, la recurrencia de la aneuploidía en concepciones posteriores y los patrones anormales de recombinación materna encontrados previamente mediante análisis de ligamiento. Aunque la idea expuesta en este artículo ha revolucionado nuestra forma de pensar sobre la aneuploidía meiótica materna, sugiriendo que la aneuploidía mitótica se encuentra en el origen de la aneuploidía meiótica, existía un fuerte trasfondo experimental para esta hipótesis. En primer lugar, se ha observado recientemente que el mosaicismo cromosómico es frecuente entre los fetos humanos, alcanzando la tasa del 25% en los abortos espontáneos . Además, el confinamiento del mosaicismo cromosómico en el tejido específico es un fenómeno conocido. Ya en 1983, Kalousek y Dill describieron la existencia de un mosaicismo cromosómico confinado exclusivamente en la placenta (mosaicismo placentario confinado) . Hace aproximadamente un año, se ha demostrado que el mosaicismo cromosómico somático se limita al cerebro humano en desarrollo en una proporción significativa de las concepciones humanas normales. Además, se ha establecido que el aumento de la aneuploidía mosaica en el cerebro humano en desarrollo es un componente integral del desarrollo del sistema nervioso central prenatal humano.
Por lo tanto, se puede concluir: (i) el mosaicismo cromosómico es extremadamente frecuente en los fetos humanos; (ii) el mosaicismo cromosómico se limita tanto a los tejidos extraembrionarios (placenta) como a los tejidos embrionarios (sistema nervioso central y tejido ovárico). Es razonable sospechar que este último podría ser una de las principales fuentes de patologías específicas de los tejidos humanos o de enfermedades multisistémicas (incluidas las que surgen debido a errores meióticos), como ejemplifican M. Hulten y sus colegas, así como publicaciones anteriores. Para entender si el mosaicismo cromosómico tiene el potencial de mediar en la diversidad intercelular (variaciones del genoma somático en individuos no afectados), hay que abordar los estudios realizados para revelar la tasa real de variabilidad del número cromosómico de célula a célula en los tejidos humanos no afectados (Tabla (Tabla1).1). Cabe señalar que casi todos los tejidos, si se analizan a fondo mediante una técnica de citogenética molecular, presentan células aneuploides. Así, podemos destacar la mayor dificultad para los estudios dirigidos a revelar los efectos del mosaicismo cromosómico referida a la definición del nivel no patógeno de aneuploidía en un tejido. Therefore, an association between chromosomal mosaicism and an alteration to cellular/tissular physiology requires thorough control study of unaffected individuals (tissues).
Table 1
Chromosomal mosaicism in presumably normal human tissues.
| Tissue | Description | |
| Ovarian tissues | Small, but significant proportion of aneuploid cells (trisomy 21) in ovarian tissues of normal female fetuses | |
| 15–20% of human oocytes | ||
| Sperm | 2–10% of spermatozoa (0.1–0.2% per chromosome) | |
| Chorionic villi | approaching 24% (~1% of aneuploid cells per chromosome) | |
| Fetal human brain | approaching 30% (~1.5 of aneuploid cells per chromosome) 35% including chromosomal mosaicism confined to the fetal brain | |
| Placenta | No generalized data; chromosomal mosaicism observed in ~2% of foetuses (9–11 weeks of gestation) referred to prenatal diagnosis | |
| Skin (adults) | 2,2% and 4,4% (in young and old individuals, respectively) | |
| Liver (adults) | ~3% | |
| Blood (adults) | 1–2% (randomly selected autosomes) and 3% (chromosome X) | |
| Adult human brain | 0.1–0.7% (autosomes and chromosome Y), 2% (chromosome X); tendiendo a acercarse al 10%, en total | |
Centrándonos en las enfermedades asociadas al mosaicismo cromosómico, se puede observar el amplio espectro de patologías asociadas a este tipo de variaciones genómicas somáticas, desde casos de síndromes cromosómicos hasta complejas enfermedades neuropsiquiátricas e inmunológicas . El profesor Hulten y sus colegas han añadido los síndromes de aneuploidía de origen meiótico a la «lista de enfermedades por mosaicismo cromosómico». Además, sugiere que la causa genética más común de las muertes prenatales también se debe al mosaicismo cromosómico. La tabla22 resume los conocimientos actuales sobre la contribución del mosaicismo cromosómico a la mortalidad prenatal y la morbilidad postnatal humanas. Podemos concluir que el confinamiento del mosaicismo cromosómico es probablemente la razón de la disfunción específica de los tejidos, como se ejemplifica en las enfermedades cerebrales y los tejidos fetales del cerebro y los ovarios . En consecuencia, los intentos de identificar el papel del mosaicismo cromosómico en la patología humana deben evaluar directamente el tejido disfuncional. Lamentablemente, debido a la limitada disponibilidad de la mayoría de los tejidos humanos para realizar estudios genéticos ampliados y a la complejidad de los análisis citogenéticos moleculares de la aneuploidía de bajo nivel, dichas evaluaciones son poco frecuentes. Hasta la fecha, sólo se han evaluado los tejidos neurales y ováricos mediante técnicas de citogenética molecular de alta resolución. No obstante, los tejidos (tipos de células) que se utilizan con más frecuencia para los estudios citogenéticos (linfocitos sanguíneos, fibroblastos de la piel, vellosidades coriónicas, etc.) también pueden servir para respaldar las hipótesis que sugieren que el mosaicismo cromosómico es un posible mecanismo genético subyacente a diferentes enfermedades humanas . Además, los estudios relacionados han arrojado luz sobre la comprensión de la naturaleza de algunas enfermedades monogénicas que se observan en los varones a pesar de la letalidad (por ejemplo, el síndrome de Rett) . A pesar de estos logros, el mosaicismo cromosómico sigue siendo un fenómeno mal descrito. Se reconoce que esto está relacionado con los problemas técnicos encontrados durante los intentos de detectar el mosaicismo cromosómico . Al abordar el aspecto técnico del análisis citogenético molecular de las variaciones del genoma somático, se puede llegar a la lamentable conclusión de que los logros actuales en este campo se aprecian exiguamente, lo que lleva a ralentizar la investigación de las variaciones del genoma somático. Si se observan los recientes avances en citogenética interfásica, hay que señalar que existen poderosas bases metodológicas para realizar estudios de alta resolución sobre el mosaicismo cromosómico. Afortunadamente, hay ejemplos de estos estudios en la literatura disponible. En este contexto, cabe mencionar el desarrollo de una técnica de citogenética molecular (banding multicolor específico de los cromosomas interfásicos) que permite visualizar la totalidad de los cromosomas interfásicos de una célula, ejemplificada en la Figura 1.1. Así, los investigadores de la variación del genoma somático tienen que prestar atención a estos desarrollos citogenéticos moleculares.
Aneuploidía en el cerebro humano fetal. Bandas multicolor específicas de cromosomas en interfase (ICS-MCB) que permiten pintar el código de barras de todo el cromosoma 9 en su integridad; de izquierda a derecha: monosomía, disomía (complemento cromosómico normal) y trisomía (reproducido parcialmente de Yurov et al. , un artículo de acceso abierto distribuido bajo los términos de la Licencia de Atribución de Creative Commons).
La carga del mosaicismo cromosómico en la mortalidad prenatal y la morbilidad postnatal humana morbilidad
| Condición/enfermedad | Description | |
| Spontaneous abortions | ~25% of all spontaneous abortions (~50% of spontaneous abortions with chromosome abnormalities) exhibit chromosomal mosaicism | |
| Chromosomal syndromes | 3–18% (depending on chromosome) | |
| Mental retardation and/or multiple congenital malformation | ~3.5% in institutionalized children | Vorsanova & Yurov, unpublished observations |
| Autism | 16% in children with autism (~10% X chromosome aneuploidy in male children) | |
| Schizophrenia | Mosaic aneuploidy of chromosomes 1, 18 and X in cells of the schizophrenia brain; mosaic X chromosome aneuploidy in blood lymphocytes | |
| Autoimmune diseases | Monosomy of chromosome X in systemic sclerosis (6.2% of cells) and autoimmune thyroid disease (4.3% of cells) | |
| Alzheimer disease | over 10% in brain cells; aumento de la aneuploidía del cromosoma 21 en las células mitóticas (fibroblastos de la piel o linfocitos de la sangre) | |
| Aneuploidía meiótica | Mosaicismo cromosómico mosaicismo confinado en los tejidos ováricos fetales tiene potencial para resultar en aneuploidía meiótica en las concepciones | |
Dado que el mosaicismo cromosómico es más probable que se manifieste como aneuploidía, parece importante delinear la forma en que se produce la aneuploidía durante la ontogenia o «vía de aneuploidización» (Figura2). Los datos actuales sugieren que la aneuploidización representa un proceso que acompaña al desarrollo humano. Siendo una condición devastadora, la aneuploidización causa la muerte prenatal y/o síndromes cromosómicos asociados con severos retrasos en el desarrollo difícilmente compatibles con la vida . El desarrollo del sistema nervioso central humano muestra que la aneuploidía debe ser eliminada, a menos que se produzca una condición patogénica. Por lo tanto, en el ser humano existe un proceso de «antianeuploidización» (véase la leyenda de la Figura 2)2 , que es necesario para que una concepción humana se convierta en un recién nacido y, posteriormente, se desarrolle durante el periodo postnatal de la vida. Sin embargo, la «antianeuploidización» parece ralentizarse durante el envejecimiento humano, probablemente asociada al envejecimiento o a la tumorigénesis. Esto último está respaldado por los conceptos actuales de la investigación sobre el cáncer y el envejecimiento. La vía de la aneuploidización parece, por tanto, ser una especie de cascada universal de procesos que conduce a la enfermedad humana, dependiendo de la actuación de los procesos de oposición, que hemos llamado arbitrariamente «antianeuploidización». Por el contrario, el equilibrio entre la aneuploidización y la «antianeuploidización» permite que el organismo humano se desarrolle con normalidad, a menos que la «antianeuploidización» se ralentice (Figura2).2). Sugerimos que la aneuploidización de un tejido sea el proceso clave para producir la disfunción. Al estar confinada a la población celular específica, probablemente causa la tumorigénesis, mientras que todo el tejido afectado por la aneuploidía debería degenerar. Esto está parcialmente apoyado por los datos sobre las enfermedades cerebrales . No obstante, estas hipótesis atrayentes sobre la aneuploidización, que suponen que el mosaicismo cromosómico está asociado a las enfermedades humanas, deben ser puestas a prueba.
El informe que ha inspirado esta comunicación aborda la vertiente básica de la investigación del mosaicismo cromosómico. Sin embargo, Molecular Cytogenetics ha publicado una serie de investigaciones originales, que han prestado atención al lado práctico del mosaicismo cromosómico . Estos han demostrado que el mosaicismo cromosómico es un fenómeno apreciable que se encuentra con frecuencia en la investigación de pequeños cromosomas marcadores supernumerarios (sSMC) . Además, se han aportado pruebas de que es probable que los reordenamientos cromosómicos estructurales en mosaico se produzcan con más frecuencia de lo que se había reconocido anteriormente. A la luz del estudio de los sSMC, cabe mencionar además que el mosaicismo cromosómico puede ser críptico y dinámico. El primero se refiere a la aparición de mosaicos más complejos que los revelados tras el cariotipo. El segundo es la aparición de nuevos desequilibrios genéticos a partir de una célula ya anormal o un mosaicismo resultante de las peculiaridades de comportamiento de un cromosoma reordenado . Estos dos tipos de mosaicismo cromosómico requieren la aplicación de técnicas de citogenética molecular de alta resolución, es decir, el subcenM-FISH o el multicolor banding (MCB) . Esto nos lleva de nuevo al aspecto técnico de la detección del mosaicismo cromosómico y obliga a concluir de nuevo que estudiar el mosaicismo cromosómico sin tener en cuenta las nuevas técnicas de citogenética molecular es casi inútil. En este caso, se trata de mencionar los enfoques de cribado genómico de alta resolución basados en array-CGH. Estas técnicas de citogenética molecular son extremadamente potentes para delinear puntos de rotura cromosómica, identificar nuevos síndromes de microdeleción y descubrir variaciones genómicas en la salud y la enfermedad. Las posibilidades relacionadas han hecho que las técnicas basadas en array-CGH sean casi las más populares en la genética médica actual. Sin embargo, los enfoques relacionados son poco aplicables (o incluso completamente inaplicables) para descubrir mosaicismos de bajo nivel, crípticos y dinámicos. Por lo tanto, los cribados genómicos mediante array-CGH pasan por alto casos de mosaicismo cromosómico. Este punto debe ser considerado por los investigadores que planean estudiar este tipo de variaciones genómicas intercelulares (somáticas), también.
Para finalizar nuestra visión general del mosaicismo cromosómico a la luz de los últimos logros biomédicos, es para destacar varios puntos: (i) es probable que las variaciones intercelulares que se manifiestan como mosaicismo cromosómico estén implicadas en la diversidad genética; (ii) una proporción significativa de las condiciones patógenas humanas están asociadas al mosaicismo cromosómico; (iii) el mosaicismo cromosómico es un fenómeno biomédico todavía infravalorado que requiere evaluaciones adicionales ; (iv) la citogenética molecular actual posee herramientas suficientemente potentes para descubrir el papel del mosaicismo cromosómico. En conjunto, se sugiere que la futura investigación biomédica incluya estudios de mosaicismo cromosómico, que tienen el potencial de darnos nuevos conocimientos sobre la patobiología de las enfermedades humanas y ayudar a nuestra comprensión de las variaciones genómicas intercelulares.