La reproducción humana es un proceso ineficiente. Naturalmente, sólo un tercio de nuestras concepciones iniciales se implantan en el útero y el 15% de ellas se pierden en el primer trimestre del embarazo. Una parte importante de nuestra ineficacia puede atribuirse a la aneuploidía embrionaria, es decir, a que el embrión tiene un número anormal de cromosomas. La mayoría de nosotros tenemos 46 cromosomas. La mayoría de nuestros embriones no. Los embriones acaban teniendo un número anormal de cromosomas porque el óvulo tiene cromosomas anormales, o el espermatozoide tiene cromosomas anormales o durante la primera división celular después de la fecundación, los cromosomas se separan de forma inapropiada.
A pesar de que nuestros enfoques de atención son cada vez mejores, los problemas embrionarios siguen creando ineficiencia en todos nuestros tratamientos. A lo largo de las dos últimas décadas, se han desarrollado varios enfoques para tratar de resolver este problema. Todos estos enfoques han utilizado la fecundación in vitro con los embriones que se prueban. Las pruebas que utilizamos actualmente se denominan Diagnóstico Genético Preimplantacional con Cribado Cromosómico Integral (DGP/CSC). Otro nombre que se le da es PGS, cribado genético preimplantacional. Para muchos pacientes, las pruebas nos permiten abordar con precisión el problema de los embriones con números cromosómicos anormales. Sin embargo, alrededor de 1/3 de los embriones cromosómicamente normales (euploides) que se transfieren al útero no se implantan en el revestimiento. ¿Cómo puede ser esto?
Hoy vamos a explorar por qué los embriones cromosómicamente normales pueden no implantarse y cómo tratamos de abordar los problemas cuando podemos. Los fallos en la consecución de un embarazo exitoso con embriones euploides pueden agruparse generalmente en tres grandes áreas: embrionaria, uterina y sistémica.
EMBRIÓNICA
El desarrollo de un embrión temprano es una serie compleja y altamente sincronizada de eventos para prepararlo para adherirse e invadir el revestimiento del útero. El proceso comienza en el momento de la fecundación con una sola célula llamada cigoto, que se desarrolla a lo largo de 5 días hasta convertirse en una bola hueca de 100-120 células, llamada blastocisto. Es el blastocisto el que se adhiere y se implanta en el revestimiento del útero. Nuestros 46 cromosomas contienen unos 25.000 genes que tienen que funcionar correctamente para que el embrión se desarrolle con éxito. Yo lo veo como una sinfonía de genes que se activan y desactivan en momentos concretos. Si la sincronización de esto está mal, al igual que una orquesta, las cosas irán mal. Creemos que el mal funcionamiento de los genes es una causa muy común de que los embriones «buenos» no se implanten, pero no tenemos forma de comprobarlo clínicamente. Los estudios de ciencia básica sugieren que la función energética (metabolismo) del embrión es también una causa probable de fracaso, pero esto tampoco se puede medir de forma práctica en el laboratorio clínico.
Los estudios de ciencia básica y nuestra experiencia clínica sugieren que el desarrollo temprano del embrión puede verse alterado por nuestro entorno clínico y de laboratorio. Está claro que el tipo de estimulación folicular en un ciclo de FIV tendrá un impacto sobre el ovocito y el embrión. Por ejemplo, una estimulación excesiva en mujeres que pueden responder normalmente a la medicación es perjudicial para el embrión, de modo que incluso los embriones «normales» no son metabólicamente sanos. El uso correcto de los medicamentos de apoyo (LH o dosis bajas de HCG, hormona de crecimiento, andrógenos) puede ser beneficioso para el desarrollo del folículo y el óvulo en crecimiento en algunas personas. Sin embargo, el uso incorrecto de estos medicamentos puede ser perjudicial. El tipo de inyección desencadenante utilizada para preparar la extracción de óvulos (hCG o agonista de la GnRH) también puede tener un impacto en la calidad de los óvulos, pero aún no está claro quién puede beneficiarse de qué fármaco y hasta qué punto existe una ventaja.
Como se puede imaginar, el entorno del laboratorio juega un papel enorme en el rendimiento de los embriones. Los medios de cultivo han evolucionado enormemente en los últimos 30 años, partiendo de simples medios adecuados para la mayoría de las células hasta la variedad de medios de alta calidad específicos para embriones, fabricados comercialmente, que utilizamos actualmente. Hay varios medios de cultivo de alta calidad disponibles que funcionan bien; sin embargo, es esencial realizar pruebas de calidad constantes para asegurarse de que el medio elegido tiene un rendimiento óptimo. Los incubadores en los que crecen los embriones y su funcionamiento son claramente un factor importante. La mayoría de las prácticas de alta calidad utilizan las pequeñas incubadoras de sobremesa que hacen un mejor trabajo para mantener el entorno químico y la estabilidad de la temperatura para el crecimiento de los embriones. Sin embargo, estos dispositivos de alta tecnología deben ser supervisados constantemente, ya que los cambios sutiles pueden afectar al rendimiento de los embriones. Cosas tan sencillas como la frecuencia con la que se evalúan los embriones, en qué condiciones y el tiempo que se tarda en hacerlo pueden influir enormemente en el rendimiento de los embriones. La tendencia es claramente hacia la evaluación de los embriones con menos frecuencia.
No hace falta decir que la competencia técnica de las personas en el laboratorio es esencial para obtener buenos resultados. Sin embargo, los que hemos hecho inspecciones hemos visto una amplia gama de niveles de habilidad. Todas las competencias del laboratorio tienen una «firma de usuario». Por ejemplo, en el caso de la ICSI (inyección intracitoplasmática de espermatozoides, que consiste en inyectar los espermatozoides en el óvulo): ¿se realizó el procedimiento en el momento correcto? ¿Qué tipo de esperma se seleccionó? ¿Se insertó el esperma en el lugar correcto del óvulo? ¿Cuánto tiempo estuvo el ovocito (huevo) fuera de la incubadora? La biopsia de embriones para analizar los cromosomas es una técnica muy exigente que requiere mucha práctica y experiencia. La vitrificación (congelación muy rápida de embriones y óvulos) ha supuesto un gran beneficio para nosotros, pero la técnica es sutil y no todo el mundo obtiene los mismos resultados. Está claro que la supervisión del personal del laboratorio es vital para un laboratorio de embriología de alta calidad.
Causas uterinas
Sinceramente, el útero es mi mejor amigo en el día a día. Esto es así porque suele funcionar. Digo esto porque en los últimos 26 años, he visto un gran número de embriones de apariencia subóptima hacer hermosos niños. A menudo eran subóptimos debido a los parámetros de la paciente, pero también porque nuestros tratamientos y nuestros laboratorios eran menos sofisticados, y el útero los rescató. Además, si actualmente se observa a las pacientes de buen pronóstico en programas de alta calidad con estimulaciones suaves y buenos laboratorios, se consiguen tasas de nacidos vivos superiores al 70% en los ciclos en fresco. Dado que conocemos la frecuencia general de embriones con cromosomas anormales en esta población, la alta tasa de nacimientos demuestra que los problemas uterinos/endometriales son causas poco comunes de fracaso. Pero está claro que hay problemas uterinos que contribuyen al fracaso, algunos de nuestra creación.
Problemas estructurales. Los defectos estructurales uterinos son problemas frecuentes, pero suelen detectarse y corregirse antes del tratamiento. Sin embargo, cuando los fracasos de la FIV ocurren, se debe tener en cuenta. Casi todo el mundo debería someterse a una histerosalpingografía (HSG) como parte de su evaluación para buscar trompas de Falopio bloqueadas y llenas de líquido (hidrosalpinges). El líquido de estas trompas de Falopio tan dañadas puede impedir que un embrión se implante en el útero. Con poca frecuencia, los hidrosalpinges pasan desapercibidos porque no se ven (la trompa no se ve en la HSG) o la prueba se interpreta de forma inexacta. Los miomas son tumores benignos comunes del músculo del útero y en algunas mujeres pueden causar problemas para lograr el embarazo porque pueden alterar el suministro de sangre al embrión. Sin embargo, es un debate sobre cuándo son un problema. Todos estamos de acuerdo en que los miomas que alteran el interior de la cavidad uterina son un problema y hay que corregirlos. Donde tenemos un problema es en intentar determinar cuándo los miomas intramurales (miomas que están enterrados en el músculo del útero pero que no alteran la cavidad uterina) suponen un problema. Algunos estudios sugieren que los miomas de tan sólo 2,5 cm constituyen un problema, mientras que otros afirman que es necesario que sean mucho más grandes (hasta 4-5 cm) para que causen un problema. En ocasiones, veremos que miomas aparentemente insignificantes crecen durante el tratamiento, lo que puede crear problemas, pero esto es poco frecuente. Las anomalías uterinas (defectos congénitos del útero) no impiden los embarazos, pero contribuyen a los abortos. Los pólipos endometriales (excrecencias del revestimiento del útero) son algo que siempre vigilamos, pero pueden crecer incluso durante un ciclo de tratamiento. El tejido cicatricial en el revestimiento del útero (síndrome de Asherman) debería ser un problema poco frecuente, ya que las pruebas preciclo deberían detectarlo con precisión.
Problemas del endometrio. Los problemas con el revestimiento del útero son poco frecuentes, pero pueden tener una gran influencia en la implantación o no de un embrión. El revestimiento del útero es receptivo al embrión sólo durante un breve periodo de tiempo, denominado ventana de implantación. Es posible que un embrión perfectamente normal no se implante porque el revestimiento no estaba preparado para ello. En los ciclos naturales, la ventana puede tener una amplitud de 4-5 días, pero en nuestros tratamientos puede durar sólo 12-48 horas. Esta ventana está controlada por la hormona progesterona. El momento, la dosis y la vía de administración de la progesterona pueden influir en ella. Una nueva prueba, denominada ensayo de receptividad endometrial, parece identificar con precisión esta ventana y, en pacientes con múltiples fracasos de FIV, el 25% no son receptivos en el momento de la transferencia, la mayoría con un desarrollo retrasado. Esto nos proporciona una herramienta para trabajar con este grupo específico, y nos ha ido bien con nuestras pacientes con pruebas anormales. Sin embargo, todavía no se ha demostrado que el ERA sea útil para las pacientes que acaban de iniciar su evaluación, que se someten a tratamientos sencillos o que acaban de iniciar la FIV. Esperemos que en los próximos dos años tengamos información sobre si es útil en esas situaciones.
El revestimiento normalmente necesita alcanzar un cierto grosor (unos 7 mm) para que un embrión tenga una buena oportunidad de implantarse. Pueden producirse embarazos con revestimientos más finos, pero son mucho menos probables y los embarazos resultantes pueden ser más complicados. En algunas mujeres, los revestimientos finos se producen debido a que el revestimiento se ha dañado quirúrgicamente, pero en muchas mujeres, no tenemos ninguna razón obvia para el revestimiento fino. Para estas mujeres, se han probado diversos tratamientos (estrógeno, aspirina, sildenafilo, pentoxifilina, vitamina E y gCSF), pero desgraciadamente no tienen un impacto significativo para la mayoría de las pacientes.
La endometritis crónica es un trastorno en el que hay inflamación en el revestimiento del útero. La endometritis es muy infrecuente y por ello no sometemos a nuestras pacientes a dolorosas biopsias para detectarla de forma rutinaria. Sin embargo, cuando no hemos tenido éxito, es algo que hay que considerar buscar. El tratamiento con antibióticos suele ser eficaz cuando se encuentra endometritis.
Se sigue acumulando evidencia de que el revestimiento del útero en las pacientes con endometriosis es diferente y bien puede estar contribuyendo a la infertilidad más allá de los claros problemas anatómicos que se ven en la cirugía con etapas avanzadas de endometriosis. Dado que ya no se realiza una laparoscopia a todo el mundo, esto es algo que puede pasar desapercibido. El mecanismo parece estar relacionado con la resistencia a la progesterona a nivel molecular. Afortunadamente, parece que las dosis significativas de progesterona utilizadas en los tratamientos de TRA superan esto.
Cuestiones técnicas. La transferencia de embriones es una técnica sutil que no todo el mundo puede realizar. El procedimiento debe ser atraumático para evitar las contracciones uterinas y minimizar la alteración del endometrio. Esto requiere un buen conocimiento de la anatomía de la paciente y una buena visualización ecográfica. Las transferencias deben ser rápidas, para que los embriones no estén sometidos a estrés metabólico mientras esperan la transferencia. Los embriones deben colocarse en la posición adecuada en el útero para una implantación óptima y para evitar embarazos tubáricos y cervicales. Se necesita muy poco para sabotear esto.
Causas sistémicas
Bueno, aquí son los sospechosos habituales. Más de 1/3 de las mujeres en edad reproductiva son obesas y esto impacta en su función reproductiva a todos los niveles, incluyendo la calidad de los ovocitos y la función endometrial. Las tasas de embarazo también parecen ser menores cuando el hombre es obeso, incluso con parámetros espermáticos normales. Por supuesto, los embarazos pueden ser sustancialmente más arriesgados a medida que aumenta nuestro peso. El tabaquismo es otro factor modificable que parece tener su principal manifestación en la alteración de la función ovárica y la calidad de los ovocitos. Sin embargo, en estudios de receptoras de donaciones de ovocitos, la tasa de embarazo clínico se redujo en un tercio, lo que indica claramente un efecto también en el revestimiento del útero. También se ha demostrado que el humo de segunda mano reduce las posibilidades de éxito del embarazo en más de un 50%.
La disfunción tiroidea, ciertos anticuerpos y los niveles elevados de prolactina no parecen afectar a las posibilidades de embarazo mediante tecnologías de reproducción asistida como la fecundación in vitro. La deficiencia de vitamina D es común y es importante observarla, ya que la forma activa de la vitamina D es secretada por el endometrio y afecta a los genes esenciales para la implantación. Sin embargo, los dos estudios más amplios (n=267, n=517) no demuestran ningún impacto de la suplementación con vitamina D en los ciclos de donación de ovocitos y en las transferencias de embriones euploides, respectivamente.
Resumen
Los embriones con números cromosómicos anormales (aneuploidía embrionaria) son claramente la razón más común para el fracaso de la FIV, y ha llevado al desarrollo de nuestro enfoque actual de pruebas embrionarias. Sin embargo, existen otros problemas que afectan al desarrollo del óvulo y al rendimiento del embrión y que pueden provocar el fracaso de la implantación de un embrión cromosómicamente normal. Aunque algunos de estos problemas están actualmente fuera de nuestro control, trabajamos continuamente para abordarlos mediante el conocimiento y la aplicación exhaustivos de la literatura, la evaluación detallada de los pacientes y la vigilancia incesante de nuestros laboratorios y habilidades técnicas.