Se sabe que varios medicamentos influyen en el metabolismo de la repaglinida. Por lo tanto, el médico debe tener en cuenta las posibles interacciones: Los datos in vitro indican que la repaglinida se metaboliza predominantemente por el CYP2C8, pero también por el CYP3A4. Los datos clínicos en voluntarios sanos apoyan que el CYP2C8 es la enzima más importante implicada en el metabolismo de la repaglinida y que el CYP3A4 desempeña un papel menor, pero la contribución relativa del CYP3A4 puede aumentar si se inhibe el CYP2C8. En consecuencia, el metabolismo, y por tanto el aclaramiento de la repaglinida, puede verse alterado por sustancias que influyen en estas enzimas del citocromo P-450 mediante su inhibición o inducción. Debe tenerse especial cuidado cuando se administran simultáneamente inhibidores de CYP2C8 y 3A4 con repaglinida.Basándose en datos in vitro, repaglinida parece ser un sustrato para la captación hepática activa (proteína transportadora de aniones orgánicos OATP1B1). Las sustancias que inhiben la OATP1B1 también pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de repaglinida, como se ha demostrado en el caso de la ciclosporina (véase más adelante): Gemfibrozilo, claritromicina, itraconazol, ketokonazol, trimetoprim, ciclosporina, deferasirox, clopidogrel, otras sustancias antidiabéticas, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), sustancias betabloqueantes no selectivas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), salicilatos, AINE, octreotida, alcohol y esteroides anabólicos.La administración conjunta de gemfibrozilo (600 mg dos veces al día), un inhibidor del CYP2C8, y repaglinida (una dosis única de 0,25 mg) aumentó el AUC de la repaglinida 8,1 veces y la Cmáx 2,4 veces en voluntarios sanos. La vida media se prolongó de 1,3 a 3,7 horas, lo que dio lugar a un posible aumento y prolongación del efecto reductor de la glucemia de la repaglinida, y la concentración plasmática de repaglinida a las 7 horas se multiplicó por 28,6 con el gemfibrozilo. El uso concomitante de gemfibrozilo y repaglinida está contraindicado (ver sección 4.3).La coadministración de trimetoprima (160 mg dos veces al día), un inhibidor moderado del CYP2C8, y repaglinida (una dosis única de 0,25 mg) aumentó el AUC, la Cmáx y el t½ de repaglinida (1,6 veces, 1,4 veces y 1,2 veces respectivamente) sin efectos estadísticamente significativos sobre los niveles de glucosa en sangre. Esta falta de efecto farmacodinámico se observó con una dosis subterránea de repaglinida. Dado que no se ha establecido el perfil de seguridad de esta combinación con dosis superiores a 0,25 mg de repaglinida y 320 mg de trimetoprim, debe evitarse el uso concomitante de trimetoprim con repaglinida. Si el uso concomitante es necesario, se debe realizar una cuidadosa monitorización de la glucosa en sangre y un estrecho seguimiento clínico (ver sección 4.4).La rifampicina, un potente inductor del CYP3A4, pero también del CYP2C8, actúa tanto como inductor como inhibidor del metabolismo de la repaglinida. El tratamiento previo de siete días con rifampicina (600 mg), seguido de la coadministración de repaglinida (una dosis única de 4 mg) al séptimo día dio lugar a un AUC un 50% menor (efecto de una inducción e inhibición combinadas). Cuando la repaglinida se administró 24 horas después de la última dosis de rifampicina, se observó una reducción del 80% del AUC de la repaglinida (efecto de la inducción solamente). Por lo tanto, el uso concomitante de rifampicina y repaglinida podría inducir la necesidad de ajustar la dosis de repaglinida, lo que debería basarse en la monitorización cuidadosa de las concentraciones de glucosa en sangre tanto al inicio del tratamiento con rifampicina (inhibición aguda), como tras la dosificación (inhibición e inducción mixta), la retirada (inducción sola) y hasta aproximadamente dos semanas después de la retirada de la rifampicina, cuando el efecto inductor de la rifampicina ya no está presente. No puede excluirse que otros inductores, por ejemplo, la fenitoína, la carbamazepina, el fenobarbital, la hierba de San Juan, puedan tener un efecto similar.Se ha estudiado el efecto del ketoconazol, un prototipo de inhibidor potente y competitivo del CYP3A4, sobre la farmacocinética de la repaglinida en sujetos sanos. La coadministración de 200 mg de ketoconazol aumentó la repaglinida (AUC y Cmáx) en 1,2 veces y los perfiles de las concentraciones de glucosa en sangre se alteraron en menos de un 8% cuando se administró de forma concomitante (una dosis única de 4 mg de repaglinida). También se ha estudiado la coadministración de 100 mg de itraconazol, un inhibidor del CYP3A4, en voluntarios sanos, y aumentó el AUC en 1,4 veces. No se observó ningún efecto significativo sobre el nivel de glucosa en voluntarios sanos. En un estudio de interacción en voluntarios sanos, la coadministración de 250 mg de claritromicina, un potente inhibidor del CYP3A4 basado en el mecanismo, aumentó ligeramente la repaglinida (AUC) en 1,4 veces y la Cmáx en 1,7 veces y aumentó el AUC incremental medio de la insulina sérica en 1,5 veces y la concentración máxima en 1,6 veces. El mecanismo exacto de esta interacción no está claro. En un estudio realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de repaglinida (una dosis única de 0,25 mg) y ciclosporina (dosis repetida de 100 mg) aumentó el AUC y la Cmáx de repaglinida unas 2,5 veces y 1,8 veces respectivamente. Dado que la interacción no se ha establecido con dosis superiores a 0,25 mg de repaglinida, debe evitarse el uso concomitante de ciclosporina con repaglinida. En un estudio de interacción con voluntarios sanos, la administración conjunta de deferasirox (30 mg/kg/día, 4 días), un inhibidor moderado de CYP2C8 y CYP3A4, y repaglinida (dosis única, 0,5 mg) dio lugar a un aumento de la dosis de ciclosporina.5 mg) dio lugar a un aumento de la exposición sistémica de la repaglinida (AUC) hasta 2,3 veces (IC del 90%) del control, un aumento de 1,6 veces (IC del 90%) de la Cmáx y una pequeña disminución significativa de los valores de glucemia. Dado que la interacción no se ha establecido con dosis superiores a 0,5 mg de repaglinida, debe evitarse el uso concomitante de deferasirox con repaglinida. En un estudio de interacción con voluntarios sanos, la coadministración de clopidogrel (dosis de carga de 300 mg), un inhibidor del CYP2C8, aumentó la exposición a la repaglinida (AUC0∞) 5,1 veces y la administración continuada (dosis diaria de 75 mg) aumentó la exposición a la repaglinida (AUC0∞) 3,9 veces. Se observó una pequeña y significativa disminución de los valores de glucosa en sangre. Dado que no se ha establecido el perfil de seguridad del tratamiento conjunto en estos pacientes, debe evitarse el uso concomitante de clopidogrel y repaglinida. Si el uso concomitante es necesario, se debe realizar una cuidadosa monitorización de la glucemia y un estrecho seguimiento clínico (ver sección 4.4).Los medicamentos β-bloqueantes pueden enmascarar los síntomas de la hipoglucemia.La coadministración de cimetidina, nifedipino, estrógenos o simvastatina con repaglinida, todos ellos sustratos del CYP3A4, no alteró significativamente los parámetros farmacocinéticos de repaglinida.Repaglinida no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre las propiedades farmacocinéticas de digoxina, teofilina o warfarina en estado estable, cuando se administró a voluntarios sanos. Las siguientes sustancias pueden reducir el efecto hipoglucemiante de la repaglinida: anticonceptivos orales, rifampicina, barbitúricos, carbamazepina, tiazidas, corticosteroides, danazol, hormonas tiroideas y simpaticomiméticos.Cuando se administran o se retiran estos medicamentos a un paciente que recibe repaglinida, debe observarse estrechamente al paciente por si se producen cambios en el control glucémico.Cuando se utiliza repaglinida junto con otros medicamentos que se secretan principalmente por la bilis, como la repaglinida, debe tenerse en cuenta cualquier posible interacción.
Población pediátrica
No se han realizado estudios de interacción en niños y adolescentes.