Introducción a la integrina y su estructura
Las integrinas son proteínas que funcionan mecánicamente, uniendo el citoesqueleto celular a la matriz extracelular (MEC), y bioquímicamente, detectando si se ha producido la adhesión. La familia de las integrinas está formada por los subtipos alfa y beta, que forman heterodímeros transmembrana. Las integrinas funcionan como receptores de adhesión para ligandos extracelulares y transducen señales bioquímicas al interior de la célula, a través de proteínas efectoras descendentes. Sorprendentemente, funcionan de forma bidireccional, lo que significa que pueden transmitir información tanto de fuera a dentro como de dentro a fuera (revisado en ).
Estructura de la integrina
Dominios de la subunidad α de la integrina: Arriba: Disposición lineal de los dominios. Centro: La estructura globular formada por los dominios de la proteína. Abajo: versión simplificada de la subunidad α de la integrina. El dominio αI está presente en algunos subtipos de la subunidad α.
Cada heterodímero de integrina consta de una subunidad alfa (α) y una beta (β) asociadas por interacciones no covalentes que forman una cabeza de unión al ligando extracelular, dos `piernas’ multidominio, dos hélices transmembrana de paso único y dos colas citoplasmáticas cortas. Los grupos α y β no muestran homología entre sí,sin embargo, se encuentran regiones conservadas entre los subtipos de ambos grupos.
La pierna de la subunidad α consta de un muslo y 2 dominios de pantorrilla que soportan la cabeza de unión al ligando formada por un dominio β-hélice con 7 repeticiones que forman las palas (mostradas como un cilindro en la figura siguiente). Algunos de los dominios de hélice contienen dominios EF-hand de unión a calcio en la parte inferior; estos afectan de forma alostérica a la unión del ligando . Un dominio adicional αI (interactivo) que contiene ~200 residuos está presente en algunas cadenas α de vertebrados (nueve subtipos α humanos) entre las repeticiones de hélice 2 y 3 . Contiene un sitio de adhesión dependiente de iones metálicos (MIDAS) que es importante para la unión del ligando.
Dominios de la subunidad β de Integrina: Arriba: Disposición lineal de los dominios. Centro: La estructura globular formada por los dominios de la proteína. Abajo: versión simplificada de la subunidad β de la integrina.
La subunidad β se compone de 4 repeticiones del factor de crecimiento epidérmico (EGF) ricas en cisteína, un dominio híbrido (dividido en la secuencia), un dominio tipo I (βI) y un dominio plexina-sempahorina-integrina (PSI). Al igual que αI, el dominio βI contiene un sitio MIDAS para la unión del ligando y un sitio regulador adicional «adyacente a MIDAS» o ADMIDAS, inhibido por Ca2+ y activado por Mn2+ para la unión del ligando.
i) Unión del ligando
El dominio βI se une al ligando junto con la hélice β o con αI (si está presente) a través de MIDAS de forma dependiente del Mg2+ en la interfase de la pieza de cabeza. Mientras que el grupo carboxilo Asp coordina el ion MIDAS βI Mg2+, el hidrógeno de la cadena lateral del Arg del ligando RGD se une directamente al Asp en los dominios 2 y 3 del β-hélice .
ii) Dimerización
Estructuras de dominios globulares de las subunidades α y β en un dímero estable. La unión del ligando se produce en la interfaz del dominio αI (panel izquierdo) o β-hélice (panel derecho) y el dominio βI.
La dimerización se produce a través de la superficie β-hélice en la cadena α y el dominio híbrido en la cadena β en el citoplasma . Las secuencias en estas superficies de interacción parecen controlar la especificidad de la selección de la cadena. Se ha demostrado que los dímeros se estabilizan y permanecen inactivos mediante interacciones hidrofóbicas y puentes salinos electrostáticos en las regiones proximales de la membrana externa e interna respectivamente .
iii) Interacciones
Se sabe que la cola citoplasmática de la cadena β se une a proteínas adaptadoras a través de motivos NPxY/F ; esto activa las integrinas rompiendo el puente salino entre el dímero (revisado en ). En general, las proteínas adaptadoras promueven la unión a la actina , sin embargo los filamentos intermedios también han sido implicados a través de la vimentina.
Adaptadores proteicos que se unen a las colas citoplasmáticas de las integrinas:
Adaptadores estructurales (por ejemplo, talina, tensina,) unen las integrinas directamente al citoesqueleto
Adaptadores de andamiaje (por ejemplo, paxilina, kindlina) forman puentes entre las proteínas de adhesión focal
Adaptadores catalíticos (por ejemplo, quinasa de adhesión focal, quinasa ligada a la integrina, Src) propagan la transducción de señales desde los sitios de adhesión. Las interacciones a través de la cola α no están bien establecidas debido a la variabilidad de la secuencia, sin embargo, la cola α está implicada en la activación de la integrina específica del tipo de célula a través de proteínas de unión que modulan la señalización aguas abajo . El estado de fosforilación de los residuos de la cola citoplasmática modulan la competencia entre los adaptadores para la unión y por lo tanto las posteriores interacciones citoesqueléticas de las integrinas y la respuesta (revisado en ).
El papel de la estructura de la proteína en la modulación de la afinidad del ligando, la señalización y la dinámica de la distribución superficial de las integrinas se revisa en .