Las ribozimas son moléculas de ARN que catalizan reacciones químicas. La mayoría de los procesos biológicos no se producen de forma espontánea. Por ejemplo, la escisión de una molécula en dos partes o la unión de dos moléculas en una molécula más grande requieren catalizadores , es decir, moléculas auxiliares que hacen que la reacción sea más rápida. La mayoría de los catalizadores biológicos son proteínas llamadas enzimas. Durante muchos años, los científicos supusieron que las proteínas tenían por sí solas la complejidad estructural necesaria para servir de catalizadores específicos en las células, pero hacia 1980 los grupos de investigación de Tom Cech y Sidney Altman descubrieron de forma independiente que algunos catalizadores biológicos están formados por ARN. Estos dos científicos fueron galardonados con el Premio Nobel de Química en 1989 por su descubrimiento.
Estructura y función
Los catalizadores de ARN llamados ribozimas se encuentran en el núcleo, las mitocondrias y los cloroplastos de los organismos eucariotas. Algunos virus, incluidos varios virus bacterianos, también tienen ribozimas. Las ribozimas descubiertas hasta la fecha pueden agruparse en diferentes tipos químicos, pero en todos los casos el ARN está asociado a iones metálicos, como el magnesio (Mg2+) o el potasio (K+), que desempeñan un papel importante durante la catálisis. Casi todas las ribozimas participan en el procesamiento del ARN. Actúan como tijeras moleculares para escindir cadenas de ARN precursoras (las cadenas que forman la base de una nueva cadena de ARN) o como «grapadoras moleculares» que ligan dos moléculas de ARN. Aunque la mayoría de los objetivos de las ribozimas son el ARN, actualmente existen pruebas muy sólidas de que la unión de los aminoácidos en las proteínas, que se produce en el ribosoma durante la traducción, también está catalizada por el ARN. Por lo tanto, el ARN ribosómico es en sí mismo también una ribozima.
En algunas reacciones catalizadas por ribozimas, los procesos de escisión y ligadura del ARN están vinculados. En este caso, una cadena de ARN se escinde en dos lugares y la pieza del medio (llamada intrón) se descarta, mientras que las dos piezas de ARN que la flanquean (llamadas exones) se ligan entre sí. Esta reacción se denomina splicing. Además del empalme mediado por ribozimas, en el que interviene sólo el ARN, hay algunas reacciones de empalme en las que intervienen complejos ARN-proteína. Estos complejos se denominan partículas de ribonucleoproteína de núcleo pequeño, abreviadas como snRNPs. Esta clase de empalme es una característica muy común del procesamiento del ARN mensajero (ARNm) en eucariotas «superiores» como los humanos. Todavía no se sabe si el splicing mediado por snRNP es catalizado por los componentes del ARN. Obsérvese también que algunas reacciones de empalme de ARN son catalizadas por enzimas formadas únicamente por proteínas.
Algunas moléculas de ARN precursor tienen una ribozima incorporada en su propio intrón, y esta ribozima es responsable de la eliminación del intrón en el que se encuentra. Estos se denominan ARN autoempalmantes. Una vez completada la reacción de empalme, el intrón, incluida la ribozima, se degrada. En estos casos, cada ribozima funciona sólo una vez, a diferencia de las enzimas proteicas que catalizan una reacción repetidamente. Entre los ejemplos de ARN autoempalmados se encuentran los ARN ribosómicos de los protozoos ciliados y ciertos ARNm de las mitocondrias de las levaduras.
Algunos virus de ARN, como el virus de la hepatitis delta, también incluyen una ribozima como parte de su molécula de ARN heredada. Durante la replicación del ARN viral, se sintetizan largas cadenas que contienen repeticiones del genoma de ARN (información genética viral). A continuación, la ribozima escinde las largas moléculas multiméricas en trozos que contienen una copia del genoma, y encaja ese trozo de ARN en una partícula de virus.
Otras ribozimas actúan sobre otras moléculas de ARN. Una ribozima de este tipo es la RNasa P, que consiste en una cadena de ARN y una o más proteínas (dependiendo del organismo). El mecanismo catalítico de la RNasa P ha sido especialmente bien estudiado en las bacterias. Esta ribozima procesa el ARN de transferencia precursor (ARNt) eliminando una extensión del extremo 5-prima, para crear el extremo 5-prima del ARNt «maduro» (los dos extremos de una molécula de ARN son químicamente distintos y se denominan extremos 5-prima y 3-prima, en referencia a los carbonos específicos en la fracción de azúcar de los nucleótidos terminales). Cuando la molécula de ARN de la RNasa P bacteriana se purifica lejos de su proteína, todavía puede escindir su objetivo de ARNt precursor, aunque a un ritmo muy lento, lo que demuestra que el ARN es el catalizador. No obstante, la(s) proteína(s) de la RNasa P también tiene funciones importantes, como el mantenimiento de la conformación adecuada del ARN de la RNasa P y la interacción con el ARNt precursor.
Relatos de un «mundo de ARN»
Muchos biólogos plantean la hipótesis de que las ribozimas son vestigios de un antiguo mundo prebiótico anterior a la evolución de las proteínas. En este «mundo del ARN», los ARN eran los catalizadores de funciones como la replicación, la escisión y la ligadura de las moléculas de ARN. La hipótesis es que las proteínas evolucionaron más tarde y, a medida que lo hicieron, asumieron las funciones que antes realizaban las moléculas de ARN. Esto puede haber ocurrido porque las proteínas son más versátiles y eficientes en sus funciones catalíticas.
En el mundo actual, la mayor parte del procesamiento del ARNt precursor lo realiza la ribozima RNasa P, como se ha descrito anteriormente, pero en algunos cloroplastos, esta función la realiza una proteína que aparentemente no contiene ARN. Esto puede ser un ejemplo de la evolución de las enzimas proteicas que sustituyen a las ribozimas.
Los estudios intensivos de las ribozimas han proporcionado reglas sobre cómo reconocen sus objetivos. Basándose en estas reglas, ha sido posible alterar las ribozimas para que reconozcan y escindan nuevas dianas en moléculas de ARN que normalmente no están sujetas a la escisión de las ribozimas. Estos resultados plantean la interesante posibilidad de utilizar las ribozimas para la terapia humana. Por ejemplo, la abundancia de moléculas de ARN causantes de enfermedades como el VIH, la causa del SIDA, podría reducirse con ribozimas artificiales. Se ha logrado un éxito considerable al probar estas ribozimas en células modelo. Sin embargo, la mayor cuestión que queda por resolver es cómo estas ribozimas potenciales para «combatir la enfermedad» pueden introducirse en un paciente y ser tomadas por las células adecuadas.
Véase también Evolución, molecular; Proteínas; ARN; Procesamiento del ARN.
Lasse Lindahl
Bibliografía
Cech, T. R. «RNA as an Enzyme». Scientific American 255 (1986): 64-75.
Karp, Gerald. Cell and Molecular Biology, 3rd ed. New York: John Wiley & Sons, 2002.