Terapias de eliminación dirigidas a las vías relacionadas con el tallo del cáncer
Señalización de PI3K/Akt. Una cascada regulada al alza en numerosos cánceres sólidos, que posiblemente contribuya a la iniciación del tumor (y, por lo tanto, un objetivo atractivo para la terapéutica del cáncer), es la vía de señalización mitogénica de la fosfatidilinositol quinasa-3 (PI3K)/Akt . La activación de la vía de señalización PI3K/AKT puede regular al alza la expresión de los inductores de la EMT, incluidos EZH2, BMI-1 y SNAIL y SLUG, que promueven la EMT y las características de las CSC en el cáncer (de endometrio) humano. Además, esta vía también se ha implicado en la regulación del enriquecimiento de las CSC asociadas a la EMT en el CO, y el inhibidor de la vía PI3K/AKT LY294002 redujo la expresión de los genes del tallo en los esferoides del CO.
Dos potenciales inhibidores de la señalización Akt, daidzeína-daunomicina y N-t-Boc-daidzeína, se derivaron del prometedor fitoestrógeno quimiopreventivo del cáncer daidzeína . La daidzeína-daunomicina mejoró la respuesta terapéutica en un modelo animal de cáncer de colon, mientras que la N-t-Boc-daidzeína redujo el número de células cancerosas aisladas de la ascitis de los pacientes. También se descubrió que la N-t-Boc-daidzeína provocaba la apoptosis de las líneas celulares primarias de OC maduras derivadas de la ascitis, de forma dependiente de la dosis y del tiempo, debido en parte a la degradación de Akt . Además, los inhibidores de Akt resultaron eficaces para atacar a las células CD133+ en otros tipos de cáncer, como el hepatocelular. En un impresionante estudio reciente sobre el cáncer de mama, se demostró que un antagonista del receptor CXCR1 de la IL-8 reducía el número de CSC de mama ALDH+ (véase la sección «Aislamiento de las células madre del cáncer de ovario a partir de tumores primarios de ovario»), seguido de una apoptosis masiva del grueso restante del tumor; se demostró que ese antagonista inhibía la señalización de la quinasa de adhesión focal (FAK) a través de Akt . En conjunto, estos informes implican fuertemente a la cascada PI3K/Akt en el mantenimiento y la autorrenovación de las CSC.
Señalización Ephrin/Eph. Los receptores de efrina (Eph) son la mayor familia de receptores tirosina quinasa, que comprende 14 receptores . La activación de Eph por interacción con los ligandos de superficie celular efrinas en las células adyacentes induce señales bidireccionales que afectan tanto a las células que expresan el receptor como a las efrinas . Las funciones del sistema Eph/efrina se han implicado en la regulación de las vías de señalización que afectan a las decisiones sobre el destino de las células durante la embriogénesis y la homeostasis de los tejidos adultos. La expresión aberrante de los receptores Eph y de los ligandos de la efrina se ha observado en muchos tipos de cánceres humanos, incluidos los de mama y ovarios. Además, las moléculas Eph/efrinas también desempeñan un papel en la regulación de la autorrenovación de las CSC y la tumorigenicidad, por lo que dirigirse a las Eph y efrinas puede ser prometedor para dirigirse a la población de CSC en los cánceres. En las investigaciones preclínicas y clínicas se han examinado varios tipos de inhibidores de la señalización de efrinas y efines, entre ellos péptidos sintéticos que inhiben la interacción entre efrinas y efines, proteínas de fusión de exodominios de efrinas y efines que modulan la actividad y la función de las efrinas y los efines, pequeñas moléculas inhibidoras de la tirosina quinasa, y anticuerpos antimicrobianos dirigidos a los efines. Las pruebas recientes sugieren el papel de EFNA4 en la regulación de la decisión del destino celular de las células epiteliales mamarias y se ha observado la sobreexpresión de EFNA4 en la población de CSCs de cáncer de mama triple negativo (TNBC) y OC, lo que sugiere que EFNA4 es un objetivo terapéutico de las CSCs. Un nuevo fármaco, los conjugados anticuerpo-EFNA4 (PF-06647263), ha demostrado su actividad antitumoral en estudios preclínicos y actualmente se está evaluando en un ensayo clínico de fase 1. Este fármaco también fue capaz de reducir la frecuencia de las CSC e inducir regresiones tumorales sostenidas en modelos de tumores OC PDX . En conjunto, estos resultados apoyan fuertemente el papel de la señalización efrina/Eph en el mantenimiento de las CSCs, sugiriendo una nueva diana terapéutica de las CSCs.
Vía del erizo sónico. Otra cascada de señales implicada en el papel de los tallos cancerosos es la vía asociada a la embriogénesis de Sonic hedgehog (SHH). La señalización de SHH, iniciada por la unión de SHH a su receptor, Patched-1, es un mediador crucial del destino celular durante el desarrollo temprano de los mamíferos. Sin embargo, se ha planteado la hipótesis de que la desregulación de SHH contribuye a la autorrenovación de las CSC y, por tanto, representa un objetivo atractivo para la terapia del cáncer. En apoyo de este enfoque, se demostró que la ciclopamina, un alcaloide natural que también es un inhibidor específico de la vía SHH, inhibía fuertemente la proliferación y el crecimiento clonogénico de las células tumorales de ovario in vitro, al tiempo que detenía el crecimiento del tumor de ovario in vivo. Sin embargo, otro estudio demostró que la señalización de SHH es mínima en el cáncer de ovario, lo que deja sin resolver el papel específico de esta vía en el cáncer de ovario.
Notch. La vía Notch es una cascada de señalización de contacto célula-célula íntimamente implicada en el desarrollo normal y la renovación de los tejidos . La transducción de la señal se produce cuando un ligando Notch de superficie, en una célula, activa su receptor en una célula contigua, dando lugar a la escisión del dominio intracelular Notch (NICD) . A continuación, el NICD se traslada del citoplasma al núcleo, lo que da lugar a la transactivación del gen a través de su interacción con el factor de transcripción C element-binding factor (CBF) . Sin embargo, la desregulación de Notch también se ha implicado en el mantenimiento del fenotipo de las CSC, y en la actualidad hay varios inhibidores específicos de Notch en diversas fases de desarrollo. En el cáncer de pulmón, varios miembros de la vía Notch se sobreexpresan en los tumores, pero no en los adenomas; en consecuencia, aunque también se encontró una señalización Notch significativa en tres líneas celulares de cáncer de pulmón y en el 76% de los tumores de pacientes de cáncer de pulmón. Además, Notch1 se encuentra sobreexpresado en los candidatos a OCSC, en comparación con la población de células tumorales o OCSC en condiciones de diferenciación. En conjunto, estos (y otros) informes implican fuertemente a Notch en la tumorigénesis ovárica y en el mantenimiento de las OCSC, haciendo de esta señal una atractiva diana terapéutica.
Señalización Wnt. La vía Wnt es esencial para la morfogénesis embrionaria y la especificación de los ejes corporales, además de la homeostasis de los tejidos, debido a su regulación de la autorrenovación de las células madre normales . La propagación de la señal se produce tras la unión del ligando Wnt a su receptor, Frizzled, dando lugar a una cascada que conduce a la translocación nuclear de β-catenina, que al unirse a su cofactor transaccional, TCF, induce una serie de protooncogenes (incluido MYC) . Por consiguiente, al igual que otras vías de señalización embrionarias, la desregulación de Wnt también se asocia con la carcinogénesis y la progresión tumoral. En un estudio sobre el cáncer de ovario, Rask et al. demostraron una mayor expresión de los componentes de la vía Wnt en los tumores malignos del cáncer de ovario, en comparación con los tejidos ováricos normales. Para dirigir la señalización Wnt como terapia eficaz contra el cáncer, se identificaron dos pequeñas moléculas, ZTM000990 y PKF118-310, en un cribado de alto rendimiento (basado en la estructura del complejo β-catenina/TCF) para dirigir la cascada de señalización Wnt canónica. Además, los anticuerpos monoclonales anti-Wnt1 y anti-Wnt2 resultaron ser potentes inductores de la apoptosis en células de mesotelioma y melanoma. Con una mayor optimización farmacológica, estas pequeñas moléculas o anticuerpos dirigidos a la vía de señalización Wnt podrían representar una terapéutica eficaz para la OC.
Isozimas ALDH. La actividad enzimática de ALDH desempeña un papel en el mantenimiento de la condición de madre característica de las CSC, que podría estar regulada tanto a nivel de transcripción como de post-traducción. En las células de cáncer de mama, la actividad de ALDH1A1 está inhibida por la acetilación de la lisina 353, que está regulada por el factor asociado a la acetiltransferasa P300/CBP y la desacetilasa sirtuina 2 (SIRT2). La acetilación de ALDH1A1 inhibió tanto la población de células madre como las propiedades de autorrenovación en el cáncer de mama. Se ha indicado que la señalización NOTCH desempeña un papel en la activación de la actividad de ALDH1A1 a través de la inducción de SIRT2 para promover las CSC de mama, lo que sugiere el potencial de inhibir la población de CSC mediante la regulación de la actividad enzimática de ALDH de forma postraduccional. Sin embargo, la actividad de ALDH también podría ser modulada a nivel de transcripción. Se ha demostrado que la β-Catenina desempeña un papel en la regulación directa de la expresión de ALDH1A1 en el mantenimiento de los esferoides de OC, una característica asociada a la capacidad de autorrenovación de las células similares a las células madre. Este hallazgo indica un nuevo enfoque para atacar a la población de OCSC mediante la inhibición de la expresión de ALDH1A1 . Además, se están desarrollando fármacos que inhiben directamente la actividad enzimática de la ALDH, como el disulfiram y el aldi, que mostraron efectos sinérgicos sobre la citotoxicidad en varios tipos de cáncer . Recientemente se ha demostrado que el disulfiram, un inhibidor de ALDH1 y ALDH2, elimina las células cancerosas resistentes al crizotinib al disminuir la protección ejercida por ALDH1 contra las especies reactivas del oxígeno . Se han descubierto y se están desarrollando otros inhibidores más específicos de la ALDH1A1. Por ejemplo, A37, un inhibidor selectivo de ALDH1A1 demostró bloquear el crecimiento de esferoides de OC e inhibir la actividad transcripcional de β-catenina asociada a las células madre.