¿Son los gemelos de crecimiento restringido?

Diferencias en la trayectoria de crecimiento entre embarazos normales de un solo individuo y de gemelos.

Para establecer si los gemelos son realmente de crecimiento restringido con respecto a sus homólogos de un solo individuo, es importante examinar lo que ya se sabe acerca de su trayectoria de crecimiento y desarrollo en el útero y compararlo con el de los fetos normales y de un solo individuo con RCIU.

¿Cómo se compara la trayectoria de crecimiento y desarrollo de los gemelos con la de los fetos únicos con crecimiento restringido?

El RCIU en los embarazos únicos se detecta con mayor frecuencia en la segunda mitad de la gestación. Numerosos paradigmas experimentales han imitado esta situación al alterar la función de la placenta y, por tanto, el suministro de nutrientes al feto al final de la gestación, dando lugar a un fenotipo similar al observado en el RCIU humano, con restricción del crecimiento, policitemia, hipoglucemia e hipoxemia (2). Los ejemplos incluyen el estrés térmico materno, la desnutrición materna, la ligadura de la arteria uterina, los experimentos de eliminación de genes específicos de la placenta, la restricción experimental del crecimiento de la placenta y la embolización de la placenta en una variedad de especies (15,16). En la mayoría de estos paradigmas experimentales, el insulto se aplica a mediados o finales de la gestación, de modo que la trayectoria de crecimiento de estos fetos difiere de la de los fetos normales sólo al final de la gestación. Esto también se ve respaldado por los datos del knockout placentario específico de igf2 en ratones, en el que el potencial de crecimiento de la placenta se restringe antes de la concepción (17). En este modelo, la capacidad de transferencia de la placenta es capaz de satisfacer las necesidades nutricionales del feto en desarrollo hasta el tercer trimestre de la gestación, después de lo cual la trayectoria de crecimiento se ralentiza en comparación con la de los ratones de crecimiento normal (17). En el ratón con notación de igf2 P0, hay en realidad una regulación al alza de la transferencia de nutrientes de la placenta que mantiene inicialmente el crecimiento fetal antes de la aparición del fallo de crecimiento (18).

La trayectoria de crecimiento fetal de los gemelos diverge de la de los únicos mucho antes en la gestación de lo que se pensaba (alrededor de 8 semanas en el ser humano) (19-21), y un crecimiento fetal más lento persiste al final de la gestación tanto en humanos (20) como en ovejas (21,22). En un principio se propuso que esta reducción del crecimiento intrauterino se debía a las limitaciones impuestas por el tamaño del útero y a la capacidad restringida de la placenta para satisfacer las necesidades de nutrientes de ambos fetos al final de la gestación (23). Sin embargo, desde entonces se ha demostrado que la gran capacidad de adaptación de la pared uterina significa que es poco probable que la limitación física contribuya de forma sustancial a la restricción del crecimiento fetal (24). Del mismo modo, las limitaciones en el suministro de la placenta no parecen explicar esta desviación temprana en el crecimiento, ya que las trayectorias de crecimiento de los fetos únicos y de los gemelos divergen mucho antes del momento en el que el suministro de nutrientes podría ser un factor limitante.

Estos hallazgos han llevado al paradigma emergente de que los acontecimientos en la gestación temprana, quizás ya en el momento de la concepción, desempeñan un papel crítico en la determinación de las trayectorias de crecimiento intrauterino y el tamaño al nacer en las gestaciones gemelares. Por lo tanto, la causa de la reducción del crecimiento en los gemelos puede tener un origen distinto al de los niños únicos con crecimiento restringido y esto puede tener implicaciones para los efectos a largo plazo. Una advertencia a esto es la evidencia reciente que demuestra que, en los embarazos únicos, un tamaño fetal observado en el primer trimestre que es menor de lo esperado se asocia con un mayor riesgo de PEG y parto prematuro (25), y también el conocimiento de que muchas vasculopatías placentarias, incluyendo la preeclampsia, tienen su origen en el embarazo temprano.

Evidencia de la importancia del entorno gestacional temprano para el crecimiento intrauterino en gestaciones gemelares: Estudios de reducción fetal.

Las primeras evidencias de que las trayectorias de crecimiento de los embarazos gemelares y únicos se establecían en la gestación temprana vinieron de los estudios de fetectomía unilateral realizados por Vatnick et al. (26). Estos estudios demostraron que tanto el peso de la placenta como el peso corporal del feto al final de la gestación en los gemelos reducidos a unicelulares a los 50 días de gestación (término = ∼150 d de gestación) eran intermedios entre los de las ovejas concebidas naturalmente con unicelulares y con gemelos (26). Además, nuestros propios estudios han demostrado que después de la reducción fetal, incluso en una etapa más temprana de la gestación ovina, las medidas de crecimiento lineal y la longitud de la gestación después de la reducción fetal se reducen en comparación con las de los fetos únicos (Hancock y Bloomfield, datos no publicados).

Estos resultados están de acuerdo con los resultados observacionales de las cirugías de reducción fetal selectiva y de la reducción fetal espontánea (es decir.Es decir, el aborto de uno o más fetos en ausencia de intervención quirúrgica) en humanos, que sugieren que cuando un embarazo de gemelos se reduce a un embarazo de un solo feto al principio de la gestación, la AG en el momento del parto y el peso al nacer de los fetos reducidos siguen siendo significativamente inferiores a los de los fetos de crecimiento normal (27-31). Claramente, la reducción fetal quirúrgica en humanos no es un proceso aleatorio, y si la posición fetal lo permite, hay una selección del feto más pequeño para el fetocidio, lo que tendería a favorecer el aumento de tamaño del feto restante, y el procedimiento en sí puede afectar al crecimiento del gemelo restante. Del mismo modo, es más probable que la reducción fetal espontánea se produzca en embarazos en los que existe alguna patología o complicación subyacente, que puede afectar al crecimiento del feto o fetos restantes. No obstante, estas observaciones clínicas son similares a los hallazgos en los estudios con animales, que sí incluyeron controles simulados adecuados, y el hecho de que la reducción fetal en las primeras semanas de gestación no restablece por completo el crecimiento fetal ni en los animales de experimentación ni en los seres humanos proporciona pruebas de que la trayectoria de crecimiento de los fetos únicos y gemelos no se debe por completo a las reducciones en la disponibilidad de nutrientes en las últimas semanas de gestación, sino que también está influida por factores presentes en el entorno intrauterino en las primeras semanas de gestación, y mucho antes de que se espere que el suministro de nutrientes sea limitante para el crecimiento fetal (32).

¿Cómo se compara la trayectoria de desarrollo de los gemelos con la de los fetos únicos de crecimiento restringido?

En los fetos únicos, el RCIU se ha asociado con una alteración del desarrollo de varios sistemas reguladores clave, incluidos los ejes hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) y glucosa-insulina, y estas alteraciones desempeñan un papel central en la determinación del mayor riesgo de enfermedades metabólicas y cardiovasculares en estos bebés más adelante (2). La concepción de gemelos también da lugar a una alteración del calendario de desarrollo de estos ejes en comparación con los embarazos de un solo bebé, aunque no necesariamente de la misma manera que el RCIU en los bebés de un solo bebé.

Se ha informado de que los bebés de un solo bebé con RCIU presentan un aumento de las concentraciones de cortisol en comparación con sus homólogos de crecimiento normal, tanto en humanos como en modelos de animales grandes. Las concentraciones de cortisol están aumentadas en las ovejas fetales con crecimiento restringido en comparación con los controles de crecimiento normal (33,34), y los estudios de cordocentesis también han informado de mayores concentraciones de cortisol en plasma en fetos humanos con RCIU en las semanas 18-38 de gestación (35). La naturaleza de las adaptaciones del eje HPA en los gemelos parece ser bastante diferente de la observada en los fetos únicos con crecimiento restringido. En los fetos gemelos, las concentraciones basales de cortisol y ACTH son menores que en los individuales (36,37) y estas diferencias persisten en respuesta al estrés agudo (38). Además, una provocación exógena de ACTH provoca una respuesta de cortisol fetal atenuada en los gemelos en comparación con los únicos (37), mientras que la respuesta suprarrenal a una provocación de ACTH en los fetos con RCIU está aumentada en comparación con los fetos normales (34).

También se observan diferencias en el desarrollo del eje glucosa-insulina en los fetos gemelos en comparación con los fetos con RCIU. En los gemelos, el desarrollo del páncreas al final de la gestación está avanzado en comparación con los cordero únicos, como lo demuestra su mejor respuesta a un desafío de glucosa en el útero (37), y no hay diferencias en la tolerancia a la glucosa entre los corderos gemelos pospuberales y los cordero únicos (39). Sin embargo, el RCIU en corderos únicos se asocia a una reducción de la masa de células β y a deficiencias en la secreción de insulina estimulada por la glucosa, tanto antes como después del nacimiento (40). El cordero con RCIU muestra una mayor sensibilidad a la insulina del metabolismo de la glucosa en todo el cuerpo y un mayor crecimiento en la vida postnatal temprana en comparación con los cordones monoparentales de crecimiento normal (41), y la abundancia de receptores de insulina en el músculo esquelético aumenta tanto antes como después del nacimiento (42). Esta fase temprana de aumento de la sensibilidad a la insulina precede al desarrollo de un deterioro de la disposición a la insulina, tanto en estado basal como en estado de desafío, en los varones adultos con RCIU (43).

Orígenes preconcepcionales de la restricción del crecimiento fetal en los niños únicos y gemelos: ¿Existen pruebas de que esto conduce a resultados alterados en el crecimiento y el desarrollo?

Los datos presentados anteriormente sugieren que la fisiología de la gestación tardía de los gemelos con crecimiento normal es diferente a la del feto único con RCIU. Esto tal vez no sea sorprendente si se considera que la restricción del crecimiento en los gemelos parece establecerse en una etapa temprana de la gestación, en lugar de ser la consecuencia de factores de estrés ambiental que surgen mucho más tarde en la gestación e interfieren con la trayectoria de crecimiento existente. Los estudios con animales también demuestran que la trayectoria de crecimiento y desarrollo, que se establece durante el periodo periconcepcional, puede alterar los resultados posteriores de crecimiento y desarrollo. La glándula suprarrenal del feto parece ser especialmente sensible a las agresiones en el periodo periconcepcional. MacLaughlin et al. (44) demostraron que la desnutrición periconcepcional en la oveja preñada da lugar a relaciones alteradas entre el crecimiento suprarrenal y la expresión de enzimas esteroidogénicas a los 55-56 días de gestación. Por lo tanto, parece que las señales nutricionales/endocrinas al embrión en desarrollo pueden tener efectos persistentes en el desarrollo de sistemas fisiológicos clave. Es probable que el efecto de los insultos ambientales sobre el desarrollo del HPA sea de especial importancia en el contexto de las observaciones realizadas desde hace tiempo de que la glándula suprarrenal es muy activa durante el inicio de la gestación, tras lo cual experimenta un periodo de quiescencia hasta la activación previa al parto, que se cree que es importante para determinar el momento del parto (45,46).

Esta capacidad del entorno experimentado por el embrión alrededor del momento de la concepción para influir en las trayectorias de desarrollo plantea la cuestión de si existen señales específicas, o combinaciones de señales, que perciben el entorno del embrión temprano y determinan la trayectoria de desarrollo del feto. Dichas señales parecen operar tras la desnutrición periconcepcional para dar lugar a una alteración del crecimiento y el desarrollo detectable meses después del final del periodo de restricción nutricional (36). Señales similares pueden estar presentes en los embarazos gemelares, pero no en los únicos, alrededor del momento de la concepción, situando al feto gemelar en una trayectoria de crecimiento y desarrollo diferente. En apoyo de esta idea, se ha demostrado que los gemelos y los fetos únicos muestran respuestas diferentes a la desnutrición materna durante el periodo periconcepcional (47). La naturaleza de estas señales aún no se ha establecido, y esto sigue siendo una importante vía de investigación futura.

Una posibilidad es la modificación epigenética del genoma embrionario/fetal (48). En varios estudios se ha demostrado que la desnutrición periconcepcional da lugar a una metilación alterada de la región promotora de igf2/h19 en la suprarrenal fetal (49), el hígado (50) y el hipotálamo (51), lo que sugiere que el entorno embrionario temprano influye en el estado epigenético posterior en una serie de tejidos fetales. El papel potencial de las modificaciones epigenéticas en los embarazos gemelares para explicar los diferentes perfiles de crecimiento y desarrollo intrauterino de los fetos gemelares y únicos se ha puesto de manifiesto en un estudio reciente (Stevens, Challis, Bloomfield y White, datos no publicados) que demuestra una alteración de la metilación y la acetilación de las histonas en el núcleo arqueado del hipotálamo en los fetos gemelares en comparación con los únicos. Esto sugiere que cambios epigenéticos similares también pueden estar presentes en tejidos que desempeñan un papel importante en el crecimiento fetal. Las modificaciones epigenéticas en el promotor de igf2/h19 se asocian con un crecimiento fetal alterado (52); sin embargo, se desconoce si la alteración de la metilación o la acetilación de las histonas en este u otros loci contribuye a la alteración del perfil de crecimiento gestacional en los fetos gemelos y representa una cuestión importante para futuras investigaciones.