Las variaciones genéticas en las enzimas que metabolizan los fármacos afectan drásticamente a la farmacocinética de los mismos y pueden dar lugar a diferencias clínicamente relevantes en su eficacia o toxicidad. Las enzimas del citocromo P450 (CYP), como la CYP2D6, están implicadas en el metabolismo de los antidepresivos, incluidos los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que a menudo son una opción de primera línea para los pacientes con trastorno depresivo mayor (TDM).1,2 La CYP2D6 es un gen altamente polimórfico con 75 variantes alélicas (CYP2D6*1 a *75) y >30 subvariantes adicionales.3 Estas variantes se asocian con fenotipos en los que la actividad del CYP2D6 aumenta, se reduce o se pierde, lo que puede aumentar el riesgo de reacciones farmacológicas adversas, disminuir la eficacia y posiblemente influir en el riesgo de suicidio del paciente.
En este artículo, se revisa la farmacogenética del CYP2D6 y se discute una posible relación entre el genotipo del CYP2D6 y los eventos suicidas durante el tratamiento antidepresivo para el MDD.
CYP2D6: muchas variantes
Las enzimas CYP450 son un grupo de 57 proteínas, cada una codificada por un gen diferente. Cinco subfamilias de la familia CYP450 metabolizan la mayoría de los fármacos: CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19, CYP2E1 y CYP2D6.4
Los investigadores descubrieron la CYP2D6 en estudios sobre sustancias no psicotrópicas (Cuadro).5-9 La CYP2D6 se expresa ampliamente en muchos tejidos, con expresión dominante en el hígado. Aunque el CYP2D6 representa el 2% del contenido total de enzimas hepáticas CYP450, interviene en el metabolismo de entre el 25% y el 30% de los fármacos de uso clínico habitual y tiene una gran influencia en la biotransformación de los ISRS (Tabla).10
Caja
A finales de la década de 1970, 2 grupos de investigadores observaron reacciones adversas graves e inesperadas en estudios sobre la debrisoquina,5 un fármaco antihipertensivo simpaticolítico, y la esparteína,6 un fármaco alcaloide antiarrítmico y oxitócico. Observaron que entre el 5% y el 10% de los pacientes eran incapaces de metabolizar eficazmente la debrisoquina y la esparteína y pasaron a definir un polimorfismo genético responsable de estas diferencias metabólicas. También observaron que el metabolismo de los antidepresivos, los antipsicóticos y los betabloqueantes también era defectuoso en estos pacientes.
Investigaciones posteriores establecieron que la enzima responsable del metabolismo de la debrisoquina era una enzima del citocromo P450 (CYP) que ahora se denomina CYP2D6.7 Además de las pruebas bioquímicas, la colocalización de la deficiencia de oxidación de la esparteína y del locus CYP2D6 en el cromosoma 22q13.1 confirmó que el CYP2D6 es el gen diana del polimorfismo de la debrisoquina/esparteína.8,9
Table
CYP450 enzymes involved in biotransformation of SSRIs
| SSRI | Enzymes involved in biotransformation |
|---|---|
| Citalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Escitalopram | CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| Fluoxetine | CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 |
| Fluvoxamine | CYP1A2, CYP2D6 |
| Paroxetine | CYP2D6, CYP3A4 |
| Sertraline | CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 |
| CYP: cytochrome P450; SSRI: selective serotonin reuptake inhibitors Source: Referencia 10 |
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Se han identificado aproximadamente 100 alelos (variantes) polimórficos del CYP2D6.3 Estos alelos son activos, lo que da lugar a una actividad enzimática normal del CYP2D6, o inactivos, lo que conduce a una actividad enzimática disminuida. El genotipo de los alelos más comunes del CYP2D6 en poblaciones étnicamente definidas puede predecir con gran precisión los metabolizadores pobres (PM), los metabolizadores intermedios (IM), los metabolizadores extensos (EM) y los metabolizadores ultrarrápidos (UM).11 Los PM son heterocigotos compuestos para alelos inactivadores u homocigotos para una variante inactivadora. Los MI son portadores de un alelo funcional y de un alelo no funcional, pero pueden mostrar un rango de niveles de actividad enzimática. Los EM tienen 2 copias funcionales del gen y los UM tienen >2 genes funcionales a partir de la duplicación del gen, lo que da lugar a un metabolismo ultrarrápido.
Suicidio y estado del CYP2D6
El uso generalizado de antidepresivos parece haber llevado a un descenso significativo de las tasas de suicidio en muchos países.12 Basándose en una investigación de la mortalidad por suicidio en 27 países entre 1980 y 2000, Ludwig y Marcotte12 descubrieron que un crecimiento más rápido de las ventas de ISRS per cápita se asociaba con mayores descensos de las tasas de suicidio. Este hallazgo no fue confundido por otros factores de riesgo de suicidio como el desempleo, el sexo, la edad o la tasa de divorcio.12 Países como Alemania, Austria, Estonia, Suiza, Suecia, Dinamarca, Hungría y Eslovenia -que tenían la tasa de suicidio más alta del mundo hace 20 años (de 20 a 46 por cada 100.000 al año)- han tenido descensos impresionantes en las tasas de suicidio (del 24% al 57% en las últimas 2 décadas) con un marcado aumento (de 6 a 8 veces) en las prescripciones de ISRS durante el mismo período.13-15 Por otro lado, unos pocos países, como Portugal y España, han experimentado aumentos dramáticos (58% y 86%, respectivamente) en la tasa de suicidio con un aumento similar en la prescripción de ISRS durante el mismo período de 20 años.16
Una revisión de la distribución del genotipo de CYP2D6 entre los países indica un gradiente sur/norte de duplicaciones del gen CYP2D6, que indican la condición de UM.16 La proporción de UMs aumenta casi 2 veces en los países del sur de Europa (8,4% y 7% a 10% para Portugal y España, respectivamente) en comparación con los países del norte de Europa (1% a 2% y 3,6% para Suecia y Alemania, respectivamente); esta tendencia sur/norte se extiende a África.17 La prevalencia de las UM de CYP2D6 es menor en los países del norte, donde el mayor uso de antidepresivos parece haber reducido las tasas de suicidio, y mayor en los países del sur, donde las tasas de suicidio aumentaron a pesar del mayor uso de antidepresivos.