El 30 de septiembre de 2004, Vioxx (rofecoxib), un antiinflamatorio no esteroideo (AINE) que estaba en el mercado desde 1999, fue retirado repentinamente por su fabricante MSD debido a la preocupación por su efecto sobre la salud cardiovascular.
El legado de este fármaco, que en su día fue un éxito de ventas, ha supuesto una remodelación del sistema de regulación de medicamentos y una reevaluación, no sólo de los inhibidores de la ciclooxigenasa (COX)-2 (como Vioxx), sino de toda la clase.
«El debate sobre el Vioxx puso de manifiesto que todos los AINEs suscitaban inquietud y provocó un nuevo examen de toda la prescripción de la clase», dice Alan Silman, que entonces era reumatólogo consultor y ahora es director médico de Arthritis Research UK. «¿Por qué arriesgarse incluso a una pequeña posibilidad de que se produzca un evento grave, como un evento cardiovascular, a cambio de medicamentos que alivian los síntomas y no afectan a la evolución de la enfermedad?»
En el punto álgido de su eminencia en 2003, Vioxx representaba el 10,3% de todas las prescripciones de AINE en Inglaterra, con más de 2,1 millones de recetas dispensadas
. En 2004 se dispensaron en Inglaterra más de 2,5 millones de recetas de un producto competidor de la COX-2, Celebrex (celecoxib), que se lanzó poco después de Vioxx. Sin embargo, en 2005, el año siguiente a la retirada de Vioxx, las prescripciones de Celebrex habían descendido a unas 800.000. Aunque sigue en el mercado hoy en día, en 2013, el número de recetas de Celebrex había caído a algo menos de 340.000.
En 1999, se dispensaron unos 18,5 millones de recetas de la clase de los AINE, incluidos los inhibidores de la COX-2, pero esta cifra se redujo a 15,5 millones de artículos1 en 2013.
Los organismos reguladores siguen evaluando la seguridad de los AINE: en junio de 2014, la Agencia Europea del Medicamento (EMA) anunció que estaba revisando las dosis altas de ibuprofeno (ver cronología).
Riesgos desconocidos
En la década de 1990, había una enorme esperanza de que se pudieran desarrollar medicamentos más seguros para tratar la osteoartritis y otras afecciones dolorosas porque los AINE estaban relacionados con efectos secundarios gastrointestinales (GI) adversos. «La comunidad médica y la sociedad siempre habían sentido la necesidad de contar con AINE más seguros», afirma Silman.
«Los que eran realmente eficaces para el dolor articular tenían dificultades porque estaban asociados a efectos secundarios gastrointestinales, como úlceras, hemorragias y perforaciones», dice.
Así que cuando surgió la promesa de los inhibidores selectivos de la COX-2, una subclase de AINE, sin los efectos secundarios gastrointestinales, fueron bien recibidos por la comunidad musculoesquelética. «Había una sensación de que los inhibidores de la COX-2 podrían ser un gran avance para los pacientes con osteoartritis», dice Silman, hablando desde sus observaciones personales.
Sin embargo, los médicos no eran conscientes de los riesgos cardiovasculares asociados a los inhibidores de la COX-2, y mucho menos a los AINE.
La historia del declive de Vioxx comienza en el año 2000 con la publicación de un estudio clave llamado VIGOR (ensayo de investigación de resultados gastrointestinales de Vioxx). Para demostrar que Vioxx reducía los episodios gastrointestinales en comparación con los AINE no selectivos, MSD (conocida como Merck en EE.UU. y Canadá) llevó a cabo un gran ensayo clínico en el que se comparaba Vioxx con naproxeno en pacientes con artritis reumatoide.
VIGOR descubrió que Vioxx tenía una eficacia similar a la del naproxeno, con un número significativamente menor de episodios gastrointestinales. Pero había un problema importante. Aunque las tasas de mortalidad general fueron similares, los infartos de miocardio fueron cuatro veces mayores en el brazo de Vioxx en comparación con el de naproxeno (0,4% frente a 0,1%)
Se debatió si el naproxeno estaba proporcionando un efecto cardioprotector, similar al observado con la aspirina. Sin embargo, los organismos reguladores reforzaron las precauciones de la etiqueta de Vioxx para reflejar la nueva información sobre seguridad cardiovascular y gastrointestinal (véase la cronología).
Los pacientes deben conocer los riesgos. Se trata de asegurar que los pacientes puedan tomar decisiones informadas y conozcan los riesgos
Fueron los resultados de otro gran ensayo patrocinado por MSD, llamado APPROVe, los que llevaron a la compañía a retirar el producto.
APPROVe debía ayudar a conseguir otra indicación para Vioxx para la prevención de la reaparición de crecimientos precancerosos en el colon. Pero los resultados mostraron un aumento del doble del riesgo de acontecimientos cardiovasculares adversos en los pacientes que tomaban Vioxx en comparación con el placebo: 46 pacientes que tomaban Vioxx tuvieron un acontecimiento trombótico grave en comparación con 26 en el brazo del placebo. La diferencia sólo se puso de manifiesto tras 18 meses de tratamiento
. Como resultado, el estudio se detuvo anticipadamente y MSD retiró Vioxx.
Harlan Krumholz, profesor de cardiología de la Facultad de Medicina de Yale
Krumholz realizó un análisis
de ensayos publicados y no publicados en 2009, que indicaba que la señal de daño cardiovascular de Vioxx en comparación con el placebo podría haberse puesto de manifiesto ya en 2001. Los datos utilizados en el análisis no estaban disponibles públicamente cuando se comercializaba el rofecoxib, pero sí lo estuvieron posteriormente a través de un litigio.
En diciembre de 2005, salió a la luz que tres eventos adicionales de infarto de miocardio que se habían producido en el brazo de Vioxx del ensayo VIGOR no se habían incluido en el documento publicado, lo que ponía en duda la integridad del resto de los datos
.
Silman, que formó parte del comité de supervisión de la seguridad de los datos (DSM) del ensayo, afirma: «En retrospectiva, tenemos claro que probablemente no disponíamos de toda la información que necesitábamos para hacer nuestro trabajo correctamente»
Cree que los miembros del comité eran vulnerables a las críticas porque MSD les pagaba por participar en el comité, pero también por ser independientes. Silman no ha vuelto a formar parte de un comité de MSD financiado por la industria.
Los altibajos
Fuente: Archivos nacionales; HSCIC
Número de recetas de Vioxx (rofecoxib) dispensadas en la comunidad en Inglaterra
Gran problema
Fuente: Archivos nacionales, HSCIC
Proporción de todas las recetas de AINE dispensadas que eran Vioxx
Las consecuencias
Después de la retirada de Vioxx, hubo numerosos documentos y debates sobre el aumento del riesgo de eventos cardiovasculares con todos los AINE y se hicieron cambios en el etiquetado. Sin embargo, Silman sostiene que todavía no se ha demostrado en estudios observacionales que los eventos cardiovasculares de Vioxx fueran mayores que, por ejemplo, el diclofenaco, un popular AINE no selectivo.
Resultó ser complejo: no todos los inhibidores de la COX-2 tienen los mismos riesgos cardiovasculares y no todos los AINE no selectivos tienen los mismos riesgos cardiovasculares. «Si el estudio VIGOR hubiera comparado Vioxx frente a diclofenaco, es totalmente plausible que no hubiera mostrado diferencias en los eventos cardiovasculares», señala Silman.
No es posible decir cuántas personas en el Reino Unido podrían haber muerto como resultado de tomar Vioxx, pero la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios (MHRA) dice que se estima que los inhibidores de la COX-2 pueden estar asociados con unos tres eventos trombóticos adicionales, como ataques cardíacos y accidentes cerebrovasculares, por cada 1.000 pacientes al año en la población general.
En un testimonio ante el comité del Senado de EE.UU. poco después de la retirada de Vioxx, David Graham, entonces director asociado de ciencia y medicina en la oficina de seguridad de medicamentos de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU., estimó que entre 88.000 y 139.000 personas en los Estados Unidos habían sufrido un ataque al corazón o un derrame cerebral como resultado de tomar Vioxx, y que entre el 30 y el 40% de ellas «probablemente» murieron
.
MSD sigue luchando contra una serie de demandas en todo el mundo
– Vioxx hizo que MSD obtuviera unos ingresos de 11.000 millones de dólares durante su comercialización, pero al parecer ya le ha costado casi 6.000 millones de dólares en litigios
-uno de los mayores acuerdos fue con el gobierno de EE.UU. en 2011 con 950 millones de dólares.
MSD no quiso decir a The Pharmaceutical Journal cuánto ha pagado hasta la fecha. La compañía cree que actuó de forma responsable con Vioxx «desde el cuidadoso estudio en ensayos clínicos en los que participaron unos 10.000 pacientes antes de su aprobación por parte de las autoridades reguladoras de todo el mundo, pasando por el cuidadoso seguimiento de la seguridad mientras Vioxx estaba en el mercado, hasta la decisión de retirar voluntariamente el medicamento en septiembre de 2004», según un portavoz.
Chris Deighton, reumatólogo consultor del Royal Derby Hospital, antiguo presidente de la Sociedad Británica de Reumatología, afirma que la experiencia de Vioxx hizo que la sociedad fuera más consciente de que podría no estar viendo todos los datos necesarios cuando se trata de ensayos clínicos aleatorios patrocinados por la compañía.
Deighton cree que los datos de los ensayos clínicos son ahora examinados más de cerca por los reguladores de medicamentos. La MHRA del Reino Unido, que actuó como estado miembro de referencia para la aprobación de Vioxx en Europa, llevó a cabo una investigación sobre la supuesta ocultación de datos por parte de la compañía que concluyó en noviembre de 2006, pero no hubo «pruebas suficientes para iniciar un proceso».
Negocio caro
Fuente: Archivos nacionales, HSCIC
Coste del ingrediente neto de Vioxx en Inglaterra
Refuerza la farmacovigilancia
La MHRA dice que la retirada de Vioxx fue un asunto «significativo» de seguridad de medicamentos que ayudó a informar la evolución de la farmacovigilancia regulatoria en la UE. La farmacovigilancia ha pasado de ser un sistema basado en gran medida en la detección de riesgos mediante informes de casos individuales de profesionales sanitarios a una gestión proactiva de los riesgos de los beneficios a lo largo de la existencia de un medicamento.
La nueva legislación sobre farmacovigilancia de la UE entró en vigor a mediados de 2012, tras una revisión de los sistemas de seguridad de los medicamentos en 2005. Sus objetivos son la mejor recogida de datos, la mejora del análisis y la oportunidad de los procedimientos y una mayor transparencia. También creó el Comité de Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC), que evalúa la gestión de riesgos de los medicamentos para Europa.
«Ha sido el mayor cambio en el marco legal de los medicamentos de uso humano desde la creación de la EMA a mediados de los años 90», afirma Noel Wathion, su principal asesor en materia de políticas. En los últimos diez años, el sistema de control de la seguridad de los medicamentos se ha reformado fundamentalmente, afirma, permitiendo una gestión más proactiva de los posibles problemas de seguridad y reforzando la vigilancia de los medicamentos tras su comercialización.
La EMA también ha intentado aumentar la transparencia en torno a los datos de los ensayos clínicos, no como consecuencia directa del suceso del Vioxx, sino para establecer «la confianza en el sistema».
En duda
Diez años después, los científicos siguen debatiendo si MSD debería haber retirado Vioxx, y algunos sostienen que fue un error.
Por lo general, las retiradas se producen de forma gradual, dice Richard Bergström, director general de la Federación Europea de Industrias y Asociaciones Farmacéuticas (EFPIA). Se empieza con algunas restricciones en el uso del producto, se pasa a un uso de segunda línea, luego a un uso de tercera línea y, finalmente, se retira por completo.
«Todavía es demasiado pronto para saber si fue la decisión correcta, ya que aún no sabemos por qué ciertos pacientes tienen efectos secundarios de un medicamento y otros no», admite Bergström.
«Yo habría defendido que Merck no lo retirara, sino que publicara todos los datos sobre el fármaco en su lugar», dice Krumholz.
Señala que algunos pacientes están dispuestos a tomar un fármaco aunque tengan un factor de riesgo cardiovascular. «Los pacientes necesitan conocer los riesgos. Se trata de asegurar que los pacientes puedan tomar decisiones informadas y conozcan los riesgos. En este caso, hay pruebas fehacientes de que existe un 30% más de riesgo de sufrir un evento cardiovascular con un fármaco como Vioxx», argumenta Krumholz.
El chiste en el momento de su retirada era que todos los reumatólogos hacían acopio de Vioxx por su eficacia
Tampoco Silman cree que Vioxx debiera haber sido retirado, ya que demostró ser un antiinflamatorio muy eficaz. «El chiste en el momento de su retirada era que todos los reumatólogos hacían acopio de Vioxx por su eficacia». La historia de Vioxx no es tan sencilla y no se trataba de que «Vioxx fuera el malo de la película», dice.
Si MSD no hubiera retirado el fármaco, quizás los reguladores hubieran considerado que no se utilizara en pacientes con afecciones cardíacas preexistentes y en ancianos, reflexiona Silman. «No era necesariamente un hecho que Vioxx tuviera que ser retirado por completo. Por ejemplo, el diclofenaco no se ha retirado y sigue en el mercado, pero con la recomendación de utilizarlo con precaución», afirma.
Richard Bergström, director general de la Federación Europea de Industrias y Asociaciones Farmacéuticas
Para Bergström, Vioxx representó la «primera pérdida real de un medicamento moderno superventas» que salió a la venta en los años 80 y 90, antes de que la industria perdiera posteriormente otros productos como Avandia (rosiglitazona) y Reductil (sibutramina). «Inició toda una nueva reflexión sobre si glosamos la ciencia o no, y contribuyó a la obsesión que tiene ahora la industria por captar datos en tiempo real sobre los medicamentos», afirma.
Para la industria, la extracción de datos sobre el uso real de un producto, en lugar de basarse en los datos de los ensayos clínicos, complementará los informes espontáneos de reacciones adversas a los medicamentos (RAM) para proporcionar datos reales sobre la eficacia y la seguridad a los pagadores y organismos de reembolso.
Vioxx cambió la forma de actuar de los departamentos de farmacovigilancia de las empresas y contribuyó a que ahora se haga más hincapié en el papel de los planes de gestión de riesgos -estudios que las empresas deben realizar después de que un producto obtenga la licencia-, en lugar de basarse en los informes sobre reacciones adversas.
«Vioxx, junto con el asunto Mediator (benfluorex) en Francia, contribuyeron al nuevo sistema reforzado de farmacovigilancia que tenemos en la UE, que entró en vigor en 2012», afirma Bergström.
Señales de seguridad
Normalmente, la sociedad confía en la vigilancia de las RAM para captar las señales de seguridad de los medicamentos, pero en el caso de Vioxx, fue el ensayo APPROVe el que llevó a la retirada del producto.
Krumholz cree que la vigilancia de las RAM es «totalmente inadecuada», y añade que los eventos cardiovasculares de Vioxx no habrían sido captados por los informes de RAM. «Cuando se tiene un problema común como un ataque al corazón, es poco probable que los clínicos lo reporten y sepan que fue causado por un medicamento. Necesitamos un análisis sofisticado de los datos de la práctica clínica». Defiende las iniciativas de «big data», que aprovechan los datos de la práctica real, para ayudar a las actividades de farmacovigilancia.
Silman está de acuerdo: «Si te encuentras con un ataque al corazón o un cáncer, que son tan comunes, ¿atribuirías la causa a un medicamento que se ha tomado durante unos años? Es difícil atribuir eventos mórbidos comunes como eventos de RAM». Eso sólo puede hacerse con estudios observacionales a gran escala, dice, y añade que la sociedad debe aprovechar los grandes conjuntos de datos, como «care.data» y el Clinical Practice Research Datalink, para identificar los riesgos.
Evitar las repeticiones
La posibilidad de que se produzca otro Vioxx es real porque no se conocen todas las reacciones adversas en el momento en que se autoriza un medicamento. Existen numerosos medicamentos y aún no conocemos todos sus riesgos. La respuesta está en los planes de gestión de riesgos, la mejora de la transparencia y el uso de big data para ayudar a los científicos a entender los riesgos sobre los medicamentos en el mundo real.
Krumholz cree que no se trata de una historia sobre una «mala empresa, sino sobre la naturaleza humana». En todos los correos electrónicos internos de MSD que leyó durante el juicio, no había ningún empleado de MSD que él percibiera como algo que quisiera perjudicar a la gente. «La gente creía en el medicamento. Siempre habrá personas en las empresas que se entusiasmen demasiado con un producto y exageren sus beneficios, pero esto debe ser frenado por un análisis independiente.»
Elizabeth Sukkar es editora de noticias de The Pharmaceutical Journal.
Línea de tiempo
Fuente: Tarique012 / Wikimedia Commons
1999: Lanzamiento de Vioxx para la artrosis, el dolor en adultos y el dolor menstrual.
Noviembre de 2000: Se publica VIGOR, que muestra un mayor número de infartos en pacientes que toman Vioxx que naproxeno.
Abril de 2002: Cambios en el etiquetado de Vioxx en EE.UU. debido a los datos de VIGOR.
Noviembre de 2003: La Agencia Europea del Medicamento (EMA) concluye la revisión de los COX-2, afirmando que los beneficios superan a los riesgos; se recomienda precaución a los pacientes con antecedentes de problemas gastrointestinales o cardíacos y que estén tomando aspirina.
27 de septiembre de 2004: MSD se pone en contacto con la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. (FDA) para discutir la decisión de la junta de supervisión de la seguridad de los datos de detener su estudio APPROVe sobre Vioxx, ya que mostraba un aumento del riesgo cardiovascular y de los accidentes cerebrovasculares. Esta fue la primera demostración de una diferencia en comparación con un placebo y apoyó la señal del ensayo VIGOR.
30 de septiembre de 2004: MSD retira voluntariamente Vioxx en todo el mundo.
Octubre de 2004: La EMA inicia la revisión de todos los COX-2.
Junio de 2005: La revisión de la EMA muestra un mayor riesgo de reacciones adversas cardiovasculares para los COX-2. La EMA suspende la autorización de comercialización de valdecoxib (Bextra) y añade nuevas contraindicaciones y advertencias para otros COX-2 disponibles en la UE.
Octubre de 2005: La EMA concluye la revisión de los AINE no selectivos y no encuentra nuevos problemas de seguridad.
Octubre de 2006: Basándose en nuevos datos, la EMA afirma que existe la posibilidad de un pequeño aumento del riesgo de episodios trombóticos en el caso de algunos AINE no selectivos, especialmente cuando se utilizan a dosis altas y durante períodos prolongados.
Octubre de 2011: Debido a nuevos estudios, la EMA inicia una nueva revisión de la seguridad cardiovascular de los AINE no selectivos.
Fuente: .com
Octubre de 2012: La EMA concluye la revisión, diciendo que los nuevos datos confirman los hallazgos cardiovasculares para los AINE no selectivos encontrados en 2005 y 2006. Recomienda que el comité de evaluación de riesgos de farmacovigilancia (PRAC) evalúe el diclofenaco.
Junio de 2013: El PRAC de la UE concluye la revisión del diclofenaco: dice que los beneficios siguen siendo mayores que los riesgos, pero se asocia a un riesgo cardiovascular similar al de los COX-2. Información del producto actualizada.
Junio de 2014: La EMA inicia la revisión del ibuprofeno en dosis altas (2.400 mg al día), tras la preocupación de que pueda tener un riesgo cardiovascular similar al de los COX-2. It will also review data on the interaction of ibuprofen with low-dose aspirin.