Paciente 3.Un hombre de 35 años, previamente sano, procedente de la India, ingresó en el servicio de urgencias en enero de 2009 con una historia de 72 horas de fiebre (38,9 °C) y dolor torácico. Al ingreso, presentaba disnea con hipoxemia y taquipnea (PO2 de 5,9 kPa y frecuencia cardiaca de 117 lpm). Las pruebas de laboratorio iniciales mostraron leucopenia (2,2 × 109/litro con 1,9 × 109/litro de PMN), un nivel de proteína C reactiva de 193 mg/litro y pruebas urinarias negativas para el antígeno neumocócico. Se inició un tratamiento con amoxicilina-clavulánico (1 g cada 8 horas) y ofloxacina (200 mg cada 12 horas). La paciente desarrolló rápidamente un síndrome de dificultad respiratoria aguda que requirió ventilación no invasiva, así como acidosis láctica (2,4 mmol/litro). La radiografía de tórax mostró una neumonía bilateral sin derrame pleural. Una TC confirmó una neumonía bilateral asociada a lesiones necrotizantes diseminadas (Fig. 3). La broncoscopia mostró líquido alveolar hemorrágico. Se recuperó S. aureus susceptible a meticilina y clindamicina del líquido de lavado broncoalveolar en cultivo puro (108 UFC/ml); la CIM a la vancomicina fue de 1,5 mg/litro. El día 2, se demostró que el aislado era portador de los genes PVL. Esta cepa de MSSA era ST217 y pertenecía al complejo clonal 22 (CC22). El tratamiento antibiótico se cambió a linezolid (600 mg cada 12 h), clindamicina (600 mg cada 8 h) y ofloxacina (200 mg cada 12 h), más IVIg (Tegeline a 1 g/kg/día en tres días consecutivos). El estado del paciente mejoró y se retiró la asistencia respiratoria. Sus valores de laboratorio mejoraron al mismo tiempo, con un aumento del recuento de leucocitos a 10,2 × 109/litro el día 3 y un descenso del nivel de proteína C reactiva. Fue dado de alta de la unidad de cuidados intensivos el día 8. El tratamiento con linezolid y clindamicina se mantuvo durante 15 días, y el paciente fue dado de alta el día 23. Las pruebas serológicas y la PCR fueron negativas para el virus de la gripe. Se cuantificó la CVP en muestras seriadas de esputo con un método de ensayo inmunoenzimático (1); la concentración alcanzó un máximo de 3,6 mg/litro el día 2 y descendió rápidamente cuando se inició el tratamiento con antitoxinas (0,06 mg/litro el día 5) (Fig. 2). Las consultas de seguimiento mostraron a un hombre sano sin signos clínicos de recaída pulmonar. Dos meses después, una TC confirmó una regresión casi completa de las lesiones pulmonares.
Una TC confirmó una neumonía bilateral asociada a lesiones necrotizantes diseminadas (flechas) en el paciente 3.
Las cepas de Staphylococcus aureus positivas a la PVL se han relacionado con la neumonía necrotizante que complica la gripe u otras enfermedades causadas por virus respiratorios (2, 8, 9, 14, 15, 17). La neumonía necrotizante afecta principalmente a niños y adultos jóvenes (edad media, 14 años) y es mortal en la mitad o las tres cuartas partes de los casos (8, 9). La muerte suele producirse rápidamente, tras una mediana de sólo 4 días.
El riesgo de infección sobreañadida por cepas de S. aureus productoras de PVL puede verse incrementado por la gripe. De hecho, la incidencia de coinfección documentada por S. aureus se multiplicó por 5 en los Estados Unidos durante las temporadas de gripe 2004-2007 en comparación con la incidencia en períodos interepidémicos (5). Kallen et al. identificaron 51 casos de neumonía por S. aureus adquirida en la comunidad en 19 estados estadounidenses durante la temporada de gripe 2006-2007, de los cuales el 79% eran cepas resistentes a la meticilina y el 51% fueron mortales (11). En el estudio de Hageman et al. (10), se detectaron genes PVL en el 85% de las cepas de S. aureus adquiridas en la comunidad que causaron neumonía durante la temporada de gripe 2003-2004.
La aparición de leucopenia y hemoptisis en pacientes con gripe con un síndrome de neumonía de rápida extensión es sugestiva de neumonía necrotizante y se asocia de forma independiente con un mal resultado en el análisis multivariante (9). En una serie anterior de 50 casos de neumonía necrotizante estafilocócica, la tasa de supervivencia fue inferior al 10% entre los pacientes con recuentos de leucocitos inferiores a 3 × 109/litro (9).
Al ser la neumonía necrotizante tanto rara como rápidamente letal, es difícil evaluar nuevos enfoques terapéuticos, en parte por razones éticas, lo que hace que la responsabilidad recaiga en los estudios experimentales. La PVL se sobreexpresa en presencia de β-lactámicos, pero su expresión puede bloquearse combinando un agente supresor de toxinas, como la clindamicina, el linezolid o la rifampina, con antibióticos bactericidas que actúan sobre la pared celular (3, 4, 16). Además, la inmunoglobulina intravenosa (IVIg) bloquea el efecto lítico de la PVL sobre las células polimorfonucleares (PMN) in vitro (6).
Describimos tres casos de neumonía necrotizante grave y rápidamente progresiva debida a cepas de S. aureus positivas para PVL, una de las cuales era resistente a la meticilina. Los tres pacientes tenían recuentos mínimos de leucocitos inferiores a 3 × 109/litro, y dos tenían hemoptisis. Se midió la CVP en las muestras de esputo de uno de los pacientes y se comprobó que alcanzaba un pico en el segundo día de hospitalización. Se añadió clindamicina al régimen antibiótico en curso 15 h después del ingreso hospitalario en un caso, mientras que se administró clindamicina, linezolid y IVIg 14 h después del ingreso en el segundo caso y dentro de las 24 h en el tercero. Los tres pacientes sobrevivieron.
Los tres casos descritos aquí sugieren que la administración rápida del tratamiento antitoxínico con clindamicina/linezolid y/o IVIg puede mejorar el resultado de la neumonía necrotizante estafilocócica asociada a la PVL (13), incluso cuando existen factores agravantes. Aunque se basa en tres observaciones con la cuantificación de la PVL en muestras respiratorias para un solo caso, también sugiere que la neumonía necrotizante puede evolucionar a través de fases sucesivas (Fig. 2). La fase inicial, en la que el recuento de leucocitos es probablemente normal, se caracteriza por un síndrome de tipo gripal que puede ir seguido de la aparición de trastornos pulmonares clínicos o radiológicos. La siguiente fase aguda «tóxica» corresponde a la aparición de infiltración pulmonar, hemoptisis y leucopenia que, por analogía con las observaciones in vitro y en animales, puede ser consecuencia de una inflamación exacerbada inducida por la afluencia masiva de PMN y la posterior lisis de estas células por la PVL (7, 12). La producción de PVL alcanzó su punto máximo durante esta fase en nuestro paciente 3, llegando a una concentración de 3,6 mg/litro en las muestras de esputo. Las concentraciones de PVL en el líquido del absceso superiores a 1 mg/litro se han relacionado con un mayor tamaño del absceso (1). En un sistema in vitro, incluso concentraciones muy bajas de PVL son capaces de inducir leucopenia (7), y el efecto de la administración directa de PVL en el modelo de neumonía de ratón recuerda el aspecto necrótico del tejido pulmonar en la autopsia (8, 12). En nuestros tres pacientes, esta fase toxínica puede haber sido abrogada por la administración rápida de clindamicina, linezolid y/o IVIg. La fase final es una fase supurativa más clásica, con formación de abscesos, recuentos de leucocitos de 20 × 109 a 30 × 109/litro (como en nuestros tres pacientes), y sin PVL detectable. Dumitrescu et al. (3) demostraron que los agentes β-lactámicos regulan al alza la liberación de PVL y que la combinación de β-lactámicos con clindamicina, rifampicina o linezolid suprimía la inducción de PVL.
Es de destacar que los tres pacientes mostraron una marcada mejoría clínica a pesar de la persistencia de S. aureus en los pulmones. Esto sugiere que el objetivo principal del tratamiento en las primeras fases de la enfermedad que amenazan la vida debe ser contrarrestar los efectos de la toxina, inhibiendo su producción o bloqueando sus efectos biológicos, más que obtener la eliminación de la bacteria. Un nuevo aumento del recuento de leucocitos indicaría que se ha alcanzado este objetivo. Sin embargo, el aclaramiento bacteriano es claramente necesario para la recuperación completa y, por lo tanto, el tratamiento bactericida debe administrarse tanto de forma concomitante con el tratamiento antitoxínico como después de la fase de crisis.
En conclusión, en caso de neumonía grave adquirida en la comunidad, debe iniciarse inmediatamente un tratamiento empírico activo contra la principal especie bacteriana culpable (Streptococcus pneumoniae). Si se observa un rápido descenso del recuento de leucocitos en este contexto, debe sospecharse la presencia de S. aureus productor de PVL y debe añadirse rápidamente un antibiótico que bloquee la expresión de la toxina a cualquier tratamiento antibiótico en curso (elegido en función de la situación epidemiológica local); debe considerarse el uso de IVIg en los casos más graves. La clindamicina es activa contra la mayoría de los aislados comunitarios de SARM de los grupos clonales USA300 (en Estados Unidos) y ST80 (en Europa). Otros estudios clínicos podrían permitir la confirmación de estas recomendaciones.