Uso del ácido clorogénico contra la diabetes mellitus y sus complicaciones

Resumen

El ácido clorogénico (AC) es un compuesto fenólico que se encuentra comúnmente en las dietas humanas basadas en plantas. El AC es el componente principal de muchas preparaciones de la medicina tradicional china y, en los últimos años, se ha descubierto que tiene propiedades hipoglucémicas, hipolipidémicas, antiinflamatorias, antioxidantes y otras propiedades farmacológicas. En concreto, el CA alivia los efectos de la diabetes mellitus (DM) y la previene. Además, el AC también es beneficioso contra las complicaciones derivadas de la DM, como la nefropatía diabética (DN), la retinopatía diabética (DR) y la neuropatía periférica diabética (DPN). Aquí, revisamos el uso de CA en la prevención y el tratamiento de la DM y sus complicaciones, proporcionando un fondo para la investigación adicional y los usos médicos.

1. Introducción

El ácido clorogénico (AC), también llamado ácido 5-cafeilquínico (5-CQA) , pertenece a la familia de los ácidos hidroxicinámicos, y está formado por el ácido cafeico y el ácido quínico . El AC se produce en las plantas en la vía del ácido shikímico durante la respiración aeróbica. Este compuesto es un ingrediente, no sólo de los alimentos, sino también de los preparados de la medicina tradicional china . En estos últimos, se ha descubierto que ejerce efectos hipoglucémicos, hipolipidémicos, antibacterianos, antioxidantes y antiinflamatorios. En este contexto, los efectos hipoglucémicos e hipolipidémicos del CA han atraído la atención, específicamente en su posible aplicación en la prevención y el tratamiento de la diabetes mellitus (DM) . La DM es una enfermedad metabólica causada por una función anormal de la insulina y caracterizada por la hiperglucemia. Sus principales subtipos son (1) el tipo 1, con deficiencia absoluta de insulina, y (2) la DM de tipo 2, o DM no insulinodependiente, con deficiencia y resistencia relativas a la insulina.

Según estimaciones de la Organización Mundial de la Salud, la DM afecta a 366 millones de pacientes en todo el mundo, cifra que se espera que aumente a 500 millones en 2030 . La DM es un factor de alto riesgo de accidente cerebrovascular, enfermedad cardíaca y enfermedad renal, por lo que afecta gravemente a la calidad de vida y restringe gravemente el desarrollo social y económico. A pesar de que muchos estudios informaron del uso de la AC contra la DM y sus complicaciones, estos estudios no han sido sistemáticos, y la información está dispersa en la literatura. La presente revisión tiene como objetivo organizar esta información para futuros trabajos de investigación y uso médico.

2. Uso de la AC para prevenir y tratar la DM

2.1. Efecto de la AC en el metabolismo de la glucosa

La hiperglucemia persistente es la característica principal de la DM. En el momento de la aparición de la DM, las células β de los islotes secretan insulina de forma continua y excesiva para reducir la glucosa en sangre, lo que acaba provocando una lesión de las células β de los islotes y agravando la hiperglucemia. En caso de hiperglucemia persistente, la toxicidad de la glucosa provoca complicaciones crónicas de la DM. Se ha demostrado que la AC reduce la glucemia en ayunas; por ejemplo, cuando 15 pacientes con intolerancia a la glucosa fueron expuestos a 400 mg de AC, administrados tres veces al día durante 12 semanas, en un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo . En otros ensayos clínicos, se utilizó el extracto de grano de café verde con CA para reducir la glucemia en ayunas en 21 pacientes con enfermedades metabólicas, cuando el extracto se administró en cápsulas de 400 mg dos veces al día durante un total de 8 semanas . Además, la glucosa en sangre de los ratones sometidos a una dieta rica en grasas y tratados con extracto de grano de café verde, compuesto principalmente por CA, fue significativamente menor que en un grupo de control, cuando el extracto alcanzó los 100 mg/kg de peso corporal, después de seis semanas . En otro estudio, se trató a ratas con DM de tipo 2 con extracto de hoja de morera que contenía CA, rutina o isoquercitrina durante 11 días. Mientras que el extracto de hoja de morera, la CA y la rutina redujeron notablemente la glucosa en sangre en las ratas tratadas, la isoquercitrina no tuvo un efecto hipoglucémico evidente, lo que sugiere que más del 50% del efecto hipoglucémico observado en el extracto de hoja de morera podría atribuirse a la CA y la rutina. Además, en ratones db/db de laboratorio se observó una disminución de la glucemia en ayunas y un aumento del glucógeno muscular cuando se les administró CA por sonda a una dosis de 80 mg/kg/día durante 12 semanas . Durante un estudio sobre el efecto del AC en el contenido de glucosa en sangre postprandial, Tunnicliffe et al. encontraron que la glucosa en sangre en ratas tratadas con AC durante 60 minutos después de una comida era notablemente menor que en ratas tratadas con placebo. Por último, se informó de un nivel de glucosa en sangre inferior al normal cuando las ratas con DM inducida por estreptozotocina-nicotinamida fueron tratadas con CA a una dosis de 5 mg/kg/día durante 45 días, con niveles en las ratas tratadas y de control de 105,2 y 282,28 mg/dL, respectivamente.

2.2. Efecto de la AC sobre el contenido lipídico

El metabolismo lipídico disfuncional es un conocido factor de alto riesgo en la DM , y varios informes han destacado el efecto de la AC en la mejora del metabolismo lipídico. En ratas Wistar expuestas a una dieta alta en glucosa y grasa, la AC mejoró el metabolismo de los lípidos, reduciendo el aumento de peso, el peso del hígado, el peso de la grasa mesentérica y epididimal, el contenido de colesterol del hígado, los triglicéridos, los ácidos grasos libres y los ácidos grasos libres del plasma . En otros experimentos con animales se realizaron observaciones similares en relación con el aumento de peso, el peso del hígado y los ácidos grasos libres en plasma, y en ratones expuestos a una dieta alta en grasas, el extracto de grano de café verde, compuesto principalmente por CA, redujo los triglicéridos en plasma, las lipoproteínas de baja densidad y las lipoproteínas de alta densidad. Ong et al. informaron de que los ratones db/db tratados con CA a una dosis de 250 mg/kg/día durante 14 días mostraron niveles significativamente reducidos de colesterol total, triglicéridos y ácidos grasos libres en plasma, en relación con un grupo de control. Además, la histomorfología del hígado mostró que el AC inhibió la formación de partículas de grasa en los hepatocitos de los ratones tratados.

En ratas SD expuestas a una dieta alta en glucosa y grasas, el AC redujo drásticamente el colesterol total, las lipoproteínas de baja densidad, las lipoproteínas de alta densidad en plasma y el contenido de lípidos en el hígado , pero no tuvo ningún efecto sobre los triglicéridos. Esto contrasta con otro informe que afirmaba justo lo contrario; un efecto de la AC sobre los triglicéridos, pero ninguna reducción de los ácidos grasos libres y del colesterol total en sangre, hígado o músculo.

En un estudio que evaluó el efecto de la AC y la tetrahidrocurcumina sobre los lípidos sanguíneos en ratas con DM, la AC redujo significativamente los contenidos de colesterol, triglicéridos, ácidos grasos libres, lipoproteínas de alta densidad, lipoproteínas de baja densidad, lipoproteínas de muy baja densidad en plasma, y lípidos en hígado y riñón . Finalmente, en hámsters dorados alimentados con una dieta alta en grasas, la AC inhibió el aumento de peso al reducir el contenido de grasa visceral, triglicéridos en plasma, colesterol total, ácidos grasos libres, lipoproteínas de alta densidad y lipoproteínas de baja densidad, así como los triglicéridos y el colesterol total en el hígado y los ácidos grasos libres en los músculos.

2.3. Efectos de la AC sobre la secreción y la resistencia a la insulina

Se ha informado que la AC alivia la resistencia a la insulina que es la causa directa de la DM . En un ensayo clínico, la disminución de la glucosa en sangre en ayunas y la secreción de insulina de los pacientes tratados con AC durante 12 semanas, sugirió que el AC puede mejorar la resistencia a la insulina y aumentar la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, en otro experimento clínico, el AC no aumentó la secreción de péptido-1 similar al glucagón ni de la hormona estimulante de la insulina dependiente de la glucosa . Los experimentos realizados en células β pretratadas con CA han demostrado que la secreción de insulina aumentó tras el cultivo en medios con 4 mM o 10 mM de glucosa . En otro experimento con la línea celular secretoras de insulina INS-1E y con islotes de Langerhans de rata, se observó una estimulación de la secreción de insulina tras el tratamiento con 50 μg/mL de CA; el efecto fue cercano al causado por 5 mM de glucosa, mientras que en 8,3 mM de glucosa, la CA aumentó significativamente la secreción de insulina . Las ratas expuestas a una dieta alta en grasas y a las que se les administró 50 mg/kg de CA durante 20 semanas mostraron un aumento de la secreción de insulina y una mejora de la resistencia a la insulina . Además, el tratamiento con AC de ratones obesos inducidos por una dieta alta en grasas y de ratones espontáneamente obesos redujo la hiperinsulinemia y mejoró la sensibilidad a la insulina, lo que sugiere que el AC puede mejorar la resistencia a la insulina relacionada con la obesidad. En los ratones expuestos a la leche con alto contenido de grasa, el AC elevó la sensibilidad a la insulina y redujo la resistencia a la insulina . Por último, cuando los ratones obesos fueron expuestos a una dieta alta en grasas, la administración de extracto de grano de café verde con CA redujo la resistencia a la insulina de forma dependiente de la dosis . Sin embargo, otros experimentos clínicos han demostrado que la reducción de la resistencia a la insulina en el hígado inducida por el café y causada por una sobredosis de fructosa a corto plazo no puede atribuirse al CA o a la cafeína, sino a otros compuestos activos no identificados. Efecto de la AC sobre la actividad de las enzimas implicadas en el metabolismo de la glucosa y los lípidos

La actividad de las enzimas asociadas al metabolismo de la glucosa y los lípidos y su regulación mediante productos naturales se ha convertido en un foco de investigación en la prevención y el tratamiento de la DM . In vitro, el CA modula la actividad de las enzimas implicadas en el metabolismo de la glucosa. De hecho, 100 μg/mL de CA inhibieron competitivamente la α-amilasa, reduciendo su actividad en un 75%, de forma similar al efecto inhibidor de la acarbosa , lo que coincide con los resultados de Oboh et al. También se ha demostrado que la AC inhibe la actividad de la α-glucosidasa, pero este efecto fue mucho más débil que el de la acarbosa . Otros estudios in vitro han demostrado que la AC inhibe de forma competitiva la glucosa-6-fosfatasa en el hígado y reduce la hidrólisis del glucógeno hepático, contribuyendo así a la prevención y el tratamiento de la DM.

En un estudio anterior, se demostró que un grupo 4-cafoil es responsable de la inhibición observada por la AC . La AC inhibió ambas isozimas de la α-amilasa pancreática porcina (PPA), PPA-I y PPA-II, lo que sugiere que los inhibidores de la α-amilasa podrían utilizarse para prevenir y tratar la DM. La AC también puede modular la actividad de las enzimas implicadas en el metabolismo de los lípidos. Wenna et al. demostraron que un extracto de Eucommia ulmoides que contenía CA o el CA puro reducía la absorción intestinal y la posterior conversión de lípidos y colesterol y también reducía la síntesis hepática de colesterol. Sin embargo, en ese estudio, la inhibición de la actividad de la lipasa pancreática fue más fuerte para el extracto de Eucommia ulmoides que para la misma concentración de AC de control, lo que sugiere que el extracto también puede contener otros componentes sinérgicos eficaces. Por último, en ratones obesos expuestos a una dieta alta en grasas, el AC reguló el metabolismo de los lípidos mediante la inhibición de la actividad de la sintasa de ácidos grasos, la HMG-CoA reductasa y la colesterol aciltransferasa.

2.5. Efectos de la AC en las vías de transducción de señales de la DM

La insulina media el metabolismo de la glucosa en el organismo y ejerce su actividad biológica tras la interacción con los receptores. A continuación, la señal se transfiere al interior de la célula principalmente a través de una vía de tirosina quinasa. En la transducción de la señal de la insulina intervienen el sustrato del receptor de la insulina (IRS), la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) y la serina/treonina quinasa (Akt), y el transportador de glucosa (GLUT), que son los focos de la investigación actual sobre el mecanismo molecular de la resistencia a la insulina.

El CA es el principal ácido fenólico de Sonchus oleraceus, que mejoró la sensibilidad a la insulina en las células HepG2 . También redujo la disminución de la expresión de IRS-1 causada por la alta concentración de insulina, impidió la inactivación de la vía PI3K/Akt, y también impidió la reducción del nivel de GLUT4 observada tras la alta exposición a la glucosa. Estos resultados concuerdan con los de Liang et al. , en los que los ratones tratados con CA y expuestos previamente a leche con alto contenido en grasa mostraron un aumento de los niveles de ARNm de GLUT-4 en el músculo esquelético. Sin embargo, otros componentes del extracto de ácido fenólico de Sonchus oleraceus distintos del CA pueden ser responsables de este efecto. Del mismo modo, aún se desconoce si el efecto sobre la vía de la tirosina quinasa es ejercido por el AC o por otros componentes.

En segmentos intestinales de ratas expuestas a una dieta alta en grasas, Peng et al. mostraron la supresión de la regulación a la baja de GLUT2 tras la administración de AC. Además, los experimentos con animales mostraron que esta regulación a la baja puede haber sido mediada por la activación de la proteína quinasa activada por adenosina 5-monofosfato (AMPK) facilitada por la AC . En efecto, estos autores demostraron que el AC promovía la fosforilación de AMPK y Akt para aumentar el transporte de GLUT4 a las membranas plasmáticas, facilitando así el transporte de glucosa. De hecho, el transporte de GLUT4 no pudo observarse tras el knockout de AMPKa1/2 o la inhibición de AMPK. También se demostró que el AC promueve la expresión y translocación de GLUT4, inhibiendo finalmente la producción de glucosa en el hígado, pero esta inhibición desapareció tras la inhibición o el knockout de AMPK . No obstante, el ácido cafeico, un metabolito del AC, más que el propio AC, puede ser el responsable último de la activación de la AMPK en el músculo esquelético para facilitar el transporte de glucosa.

2.6. Efectos del AC sobre el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria

El estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria son factores clave en la aparición y desarrollo de la DM tipo 2 . Estos factores provocan la lesión de las células β de los islotes , aceleran la resistencia a la insulina , y aumentan el desarrollo de complicaciones relacionadas con la DM . Por lo tanto, la prevención y el tratamiento de la DM deben beneficiarse de aliviar el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria.

En ratas modelo de DM, la administración de CA redujo el contenido de peróxido de hidrógeno lipídico y aumentó el contenido en antioxidantes no enzimáticos en la sangre como el glutatión (GSH), la vitamina C, la vitamina E y la ceruloplasmina , lo que sugiere que CA protege contra la DM expuesta al estrés oxidativo inducido por la estreptozotocina-nicotinamida. En el hígado y el riñón, el AC redujo los niveles de sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico y de hidroperóxido y aumentó la actividad de la superóxido dismutasa (SOD), la catalasa (CAT), la glutatión peroxidasa (GSH-Px) y la glutatión S-transferasa (GST) . En el hígado y los tejidos adiposos blancos, el AC inhibió la expresión de proteínas y ARNm de F4/80 y CD68 y alivió la respuesta inflamatoria. Además, el AC tuvo un efecto protector en las células secretoras de insulina-IE (INS-1E) expuestas a la estreptozotocina (STZ) . En ese estudio, el AC promovió la secreción de insulina en las células INS-1E y aumentó el contenido de GSH y la actividad de GSH-Px. Además, redujo la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y los cambios morfológicos de las células causados por la STZ, protegiendo así las células β.

3.1. Efectos de la AC en la Nefropatía Diabética (ND)

La ND es una de las complicaciones microvasculares más comunes de la DM y también una de las principales causas de muerte en los pacientes con DM . Ha habido algunos intentos de utilizar el AC en la prevención y el tratamiento de la ND. En ratas con DM experimental, el AC disminuyó los niveles de malondialdehído (MDA) en el riñón, aumentó la actividad de SOD y GSH-Px y redujo la expresión de factores (IL-6, TNF-α e IL-1β) relacionados con el estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria en el riñón . En ese estudio, el examen patológico descubrió que la AC reducía la hipertrofia glomerular y la expansión de la matriz mesangial. Otro experimento con animales fue consistente con estos resultados, mostrando que CA mejoró la actividad de SOD, GSH-Px y CAT en el riñón, redujo los niveles de MDA, reguló a la baja la expresión de la proteína ciclooxigenasa 2 (COX-2) y redujo la proliferación y expansión mesangial de las células mesangiales . Por lo tanto, los resultados anteriores sugieren que el AC puede prevenir y tratar la DN mediante el alivio del estrés oxidativo y la respuesta inflamatoria en el riñón.

3.2. Efectos de la AC en la retinopatía diabética (RD)

La RD es una complicación microvascular de la DM que es la principal causa de deterioro de la visión en personas de mediana edad y ancianos en todo el mundo . Por ello, el papel de la AC en la prevención y tratamiento de la RD ha sido objeto de intensas investigaciones. El tratamiento de ratones con DM con extracto de madreselva, que según la cromatografía líquida de alta eficiencia contiene principalmente CA, suprimió la proliferación vascular retiniana inducida por STZ y redujo el contenido del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en el suero. Además, en experimentos celulares y animales, el CA contrarresta el efecto del factor inducible por hipoxia 1-α y disminuye la expresión del VEGF durante la RD, mejorando así la neovascularización de la retina. Estos resultados son coherentes con la tinción de inmunofluorescencia retiniana de los grupos de diferenciación y las observaciones histopatológicas . Además, en las ratas con DM, el AC mejoró la reducción de la ocludina, una proteína de unión estrecha y un componente de la barrera sangre-retina, e inhibió la expresión de los VEGF. En general, los resultados anteriores muestran que la AC puede mitigar el efecto de la RD en el contexto de la permeabilidad vascular de la retina.

3.3. Efectos de la AC en la neuropatía periférica diabética (DPN)

Una de las complicaciones crónicas más comunes de la DM es la enfermedad sistémica diabética, que se manifiesta principalmente como neuropatía periférica . Por ello, los estudios se han dirigido al efecto de la AC sobre la neuropatía diabética. En ratones con DM, la AC mejoró la función auditiva del canal auditivo externo, alivió la disfunción de la vía auditiva central, contribuyó a la recuperación de la lesión de las células ciliadas externas de la cóclea, evitó el neuroma y protegió las células ciliadas del oído . Estos efectos son consistentes con un efecto de mejora de la AC en la función auditiva. Además, utilizando una prueba de presión de garra mecánica, CA fue eficaz para aliviar el dolor neuropático inducido por la DM, posiblemente a través de la reducción del nivel de glucosa en la sangre y el alivio del estrés oxidativo.

4. Resumen y perspectivas

CA es un producto natural que se puede obtener de una variedad de fuentes y que tiene una amplia gama farmacológica. En comparación con los fármacos hipoglucemiantes existentes, tiene una baja toxicidad o efectos secundarios. Debido a sus efectos farmacológicos multisistémicos y multiobjetivo, el AC puede convertirse en un fármaco clínico útil en el tratamiento de la compleja patogénesis típica de la DM y también de sus complicaciones relacionadas. Sin embargo, la presente revisión muestra que todavía existen muchas limitaciones en la aplicación de los AC para este fin. En primer lugar, a pesar del uso de AC en la prevención y el tratamiento de la DM en diferentes condiciones, el mecanismo de acción y los objetivos específicos siguen siendo poco claros. En segundo lugar, la dosis de AC aplicada en la DM necesita ser confirmada por más evidencias. En tercer lugar, los esfuerzos anteriores sólo se han centrado en la DN, la RD y la DPN, pero estos estudios no incluyen las enfermedades cerebrovasculares diabéticas ni las cardiopatías diabéticas. En cuarto lugar, existe un potencial para la aplicación combinada de AC con fármacos hipoglucemiantes occidentales o con otras medicinas tradicionales chinas. Estos pueden aportar una menor toxicidad y una mayor eficacia para atacar el efecto más destacado de la DM, que es la glucemia. Por último, el desarrollo de CA como un nuevo fármaco para la prevención y el tratamiento de la DM requiere mejorar la estabilidad, la solubilidad y la biodisponibilidad absoluta por vía oral.

Conflictos de intereses

Los autores declararon que no existen conflictos de intereses.

Agradecimientos

Este trabajo fue apoyado por el Fondo de Investigación Científica del Departamento de Educación Provincial de Hunan (nº 17C0123) y el Fondo de Investigación Científica del Comité Empresarial de Salud y Planificación Provincial de Hunan (nº C2017010). Los autores desean expresar su agradecimiento a EditSprings (https://www.editsprings.com/) por los servicios lingüísticos expertos prestados.