Amener tout le monde à la table – résultats de la conférence internationale 2018 de la Fondation du syndrome de Phelan-McDermid

Les discussions en table ont révélé des préoccupations à travers les principaux thèmes suivants : 1) le désir d’essais incluant des tranches d’âge plus larges, 2) le lieu et le coût des essais, 3) l’inquiétude quant à la sécurité des participants aux essais, 4) la conviction que les essais sont importants et apportent de l’espoir aux familles, et 5) le manque de connaissance des essais en cours (voir Fig. 1). La discussion en groupe a abordé ces thèmes. Le panel a permis aux familles d’examiner les études actives sur www.clinicaltrials.gov ainsi que le long processus d’approbation des médicaments aux États-Unis. En outre, le panel a passé en revue les objectifs principaux de la FDA, à savoir apporter des médicaments sûrs et efficaces aux patients, ce qui nécessite des études rigoureuses et bien conçues pour accélérer ce processus.

Sujets de discussion du tableau de mise à jour des essais cliniques. Démontre les cinq principales préoccupations soulevées par les familles pendant la séance sur les essais cliniques. Les familles de jeunes enfants et de patients adultes se sont inquiétées du fait que les essais cliniques incluaient des tranches d’âge étroites, tandis que tous les groupes d’âge ont exprimé des préoccupations concernant les déplacements et le fardeau financier pour les familles qui participent à des études de recherche

Session 2 : Épilepsie, Jimmy Holder, MD, PhD, Baylor College of Medicine

Cette session a donné un aperçu de la sémiologie, des définitions et du bilan des crises, ainsi qu’une revue de la littérature publiée sur l’épilepsie dans le SPM. Une prévalence de 14 à 70% est rapportée dans 12 études rétrospectives sur l’épilepsie dans le SPM, et 41% dans une étude prospective . Une étude suggère que le risque d’épilepsie peut augmenter avec l’âge, avec une prévalence de 60 % chez les patients âgés de 18 ans, contre 30 % pour l’ensemble des patients examinés dans une cohorte. Dans une série de cas de six patients italiens atteints du syndrome de délétion 22q13.3, 3/6 étaient épileptiques (mais l’un d’entre eux avait des antécédents de méningite), 1/6 était porteur d’une délétion qui n’impliquait pas SHANK3, et les 6 ont eu une « évolution bénigne » comme l’ont décrit les auteurs. Holder et al ont analysé les données cliniques de 24 patients atteints du syndrome prémenstruel dans leur pratique et rapportent une prévalence d’au moins une crise au cours de la vie chez 46% (11 sur 24) avec un âge moyen d’apparition de 5,2 ans (plage de 14 mois à 14 ans). Le nombre de crises varie de 1 à 100 par jour et le type de crise le plus fréquent est l’absence atypique, bien que des crises tonico-cloniques, atoniques, myocloniques et focales généralisées aient également été signalées. Un état épileptique a été signalé chez 20 % des patients et 18 % répondaient également aux critères du syndrome de Lennox-Gastaut. Les EEG étaient anormaux chez 67 % des patients : 1) ralentissement ou absence d’un rythme dominant occipital (42 %), 2) décharges focales à pointes et à ondes (38 %), et 3) décharges généralisées à pointes et à ondes (19 %). Il n’y avait aucune corrélation entre les anomalies de l’IRM cérébrale et l’activité électrique anormale de l’EEG. Les données préliminaires des études d’IRM fonctionnelle chez les personnes souffrant de SPM révèlent des réseaux d’association clairsemés par rapport aux témoins normaux, mais les études sont toujours en cours. Aucun médicament anticonvulsivant spécifique ne s’est avéré supérieur. Enfin, le Dr Holder a passé en revue les données préliminaires non publiées générées par l’étude en cours sur l’histoire naturelle du SPM, qui a effectué une analyse longitudinale de l’EEG chez 16 patients atteints de SPM et a constaté que 43 % d’entre eux étaient épileptiques. Le ralentissement généralisé est l’anomalie la plus fréquemment observée. Il est intéressant de noter que la prévalence des décharges épileptiformes sur l’EEG a augmenté à 75 % lorsque les enregistrements EEG ont été prolongés pendant la nuit, contre 25 % pour les EEG de routine, mais aucune crise n’a été enregistrée sur aucun de ces enregistrements EEG (données non publiées). Enfin, certaines données suggèrent que les patients porteurs d’une mutation ponctuelle de SHANK3 peuvent être plus enclins aux crises d’épilepsie .

Les discussions en table ronde ont révélé des préoccupations à travers les principaux thèmes suivants : 1) inquiétude quant à l’identification et au traitement des crises, 2) inquiétude quant au moment et à l’indication de l’EEG et de l’IRM, 3) confusion quant à l’interprétation des résultats de l’EEG, 4) fardeau de l’enregistrement et de la consignation des crises avec précision, 5) intérêt pour la relation entre les crises et la régression du développement, la puberté et l’âge d’apparition, et enfin, 6) inquiétude quant à l’impact que l’épilepsie pourrait avoir sur leur famille (Voir Fig. 2). La discussion en groupe a abordé ces thèmes. Le groupe a signalé l’absence de preuves d’une corrélation entre l’âge d’apparition des crises et les changements pubertaires. Il n’y a pas d’âge précis auquel les patients souffrant de SPM courent un risque plus ou moins élevé de développer des crises. De plus, le rôle des résultats de l’EEG dans le traitement des patients atteints de troubles du développement neurologique est encore à l’étude pour de nombreux troubles, en plus du SPM. Pour l’instant, l’EEG doit être interprété dans le contexte des symptômes présentés par chaque patient et peut effectivement se normaliser avec le temps. Des recherches supplémentaires sont nécessaires dans ce domaine. Le panel a également abordé les questions concernant le rôle du cannabidiol dans le SPM et a convenu qu’il s’agirait d’une enquête future digne d’intérêt, tout en avertissant qu’il est important de surveiller étroitement les niveaux de médicaments concomitants.

Sujets de discussion de la table sur l’épilepsie. Démontre les sept principales préoccupations soulevées par les familles concernant l’épilepsie. Dans tous les groupes d’âge, les familles s’inquiètent de la capacité à identifier et à traiter avec précision les crises. En outre, de nombreuses familles ont soulevé des préoccupations quant à la façon dont la présence de l’épilepsie peut avoir un impact sur d’autres aspects de la santé du patient SPM, tels que la régression du développement

Session 3 : Comportements difficiles, Nathan Call, MD, Emory University School of Medicine

Cette session a donné un aperçu des comportements difficiles rencontrés par de nombreuses familles touchées par les troubles neurodéveloppementaux en général. Le Dr Call a reconnu l’omniprésence des troubles du comportement dans de nombreux troubles, mais a noté que la prévalence exacte est difficile à déterminer en raison de la subjectivité des rapports. Notamment, les problèmes de comportement peuvent avoir un impact négatif tant sur l’individu que sur les soignants. Pour l’individu, l’agressivité et l’irritabilité peuvent entraîner des dommages physiques, la stigmatisation et l’exclusion de la communauté. Pour les soignants, ces comportements difficiles ont un impact négatif sur le fonctionnement de la famille, diminuent la satisfaction conjugale, entraînent des taux plus élevés de problèmes de comportement chez les frères et sœurs, et peuvent finalement conduire au chômage des parents. Le Dr Call a également passé en revue les deux approches fondamentales de l’intervention : la psychopharmacologie et la thérapie comportementale. Iwata et al. ont cherché à comprendre la fonction du comportement et ont développé un modèle de « traitement basé sur la fonction ». Dans ce modèle, l’équipe de traitement cherche à comprendre l’objectif que le comportement poursuit pour l’individu et divise les comportements en deux grandes catégories : 1) un comportement social qui nécessite une autre personne pour atteindre l’objectif (par exemple, demander à maman de m’apporter un cookie), ou 2) un comportement automatique qui ne nécessite aucune autre personne pour atteindre l’objectif (par exemple, se frapper la tête parce que cela fait du bien). Plus de 40 ans de recherche et plus de 170 publications dans plus de 25 revues ont donné des résultats peu concluants et peu généralisables en raison de la petite taille des échantillons et de la tendance à ne publier que des résultats positifs. Enfin, le Dr Call a passé en revue plusieurs domaines de recherche en cours dans le traitement du pica, de l’encoprésie et du développement de dispositifs portables conçus pour détecter l’agression de manière quantifiable. En ce qui concerne le pica, Call et al. ont utilisé un modèle de traitement basé sur les fonctions et ont démontré une amélioration du pica chez 13 enfants atteints de troubles du développement qui ont été vus dans le cadre du Severe Behavior Program du Marcus Autism Center. Son groupe a également démontré une amélioration significative de l’encoprésie en utilisant une approche multidisciplinaire après 4 semaines de thérapie intensive dans un petit groupe de 20 patients. Il prévoit d’élargir l’étude à une cohorte plus importante de 150 patients atteints de troubles du spectre autistique. Enfin, son groupe collabore avec des ingénieurs en biotechnologie pour concevoir un dispositif portable permettant de distinguer les mouvements agressifs des mouvements non agressifs. Les résultats préliminaires ont montré une précision globale de 80,3 %, une spécificité de 41,5 % et une sensibilité de 95,4 %. Cette étude est en cours (NIH R21 MH104363).

Les discussions en table ont révélé des préoccupations à travers les principaux thèmes suivants : 1) des préoccupations générales concernant l’agression et l’agitation allant des coups/morsures aux cris/éclats de rire, 2) des préoccupations concernant l’apprentissage de la propreté, 3) la gestion du pica, 4) l’importance de travailler avec un thérapeute comportemental sur de nouvelles stratégies et l’identification des déclencheurs, 5) l’inquiétude concernant la sécurité de leur enfant, et enfin, 6) le sentiment d’être ostracisé par la communauté (voir Fig. 3). De plus, les données de PollEverywhere ont révélé que les familles/soignants se tournent le plus souvent vers leur conjoint et les thérapeutes comportementaux pour obtenir du soutien lorsqu’ils sont confrontés à des comportements difficiles (voir Fig. 4). La table ronde a abordé ces thèmes, en se concentrant principalement sur l’apprentissage de la propreté, l’analyse des déclencheurs comportementaux et la gestion du pica. Le Dr Call a présenté l’approche adoptée par le Marcus Autism Center, qui comprend un programme d’apprentissage de la propreté de deux semaines pour les patients hospitalisés, basé sur le renforcement positif des tentatives réussies d’apprentissage de la propreté. Le centre travaille également en étroite collaboration avec des collègues gastro-entérologues afin de trouver une raison physiologique sous-jacente à l’incontinence. Le groupe d’experts a également souligné l’omniprésence de ce problème dans de nombreux troubles du développement, notamment le syndrome de l’X fragile, dans lequel 20 % des patients ne parviennent pas à faire leur toilette de manière indépendante avant l’âge de 18 ans, et il a été constaté que cela était en corrélation avec leur capacité à communiquer. Des régimes de toilette plus structurés peuvent être nécessaires chez les patients non verbaux. Le Dr Call a également présenté l’approche du Marcus Autism Center en matière de pica, qui consiste à apprendre aux enfants handicapés à échanger des objets non alimentaires contre des objets de valeur, tels que leur collation préférée. Finally, the panel reinforced the importance of carefully analyzing behaviors which seem unprovoked as many of these seemingly random acts are still an attempt to communicate a need.

Challenging Behaviors table discussion topics of concern. Demonstrates the concerns raised by families during the challenging behaviors session. Overall, families of young children had fewer concerns regarding this topic, while agitation was seen throughout all older age groups. Additionally, struggles with toilet-training were commonly reported among families of older patients

PollEverywhere Infographic: Who do you turn to when your child has problem behaviors? Il s’agit d’une infographie générée à partir d’un sondage réalisé auprès des familles de PMS sur les personnes vers lesquelles elles se tournent lorsque leur enfant présente des comportements difficiles. La taille de la police est en corrélation positive avec la fréquence des réponses des parents. Les réponses les plus fréquemment rapportées sont le conjoint, le thérapeute en analyse comportementale appliquée (ACA) et le pédiatre

Session 4 : Génétique 101, Pilar Magoulas, MS, GC, Texas Children’s hospital

Dans cette session, Pilar Magoulas a passé en revue les concepts génétiques de base, notamment la terminologie de l’organisation chromosomique, les types de variantes génétiques et les méthodologies disponibles pour les tests génétiques. Elle a également passé en revue la génétique du SPM, en particulier. La majorité (80 %) des personnes atteintes de SPM sont porteuses d’une délétion impliquant le bras long du chromosome 22 (22q13.3), et les 20 % restants sont des formations en anneau ou des translocations. La taille moyenne de la délétion est de 4,5 Mb. Il y a jusqu’à 108 gènes dans cette région, et les plus grandes délétions ont tendance à impliquer plus de gènes. Il est bien accepté que la région critique minimale pour manifester les symptômes du SPM implique le gène SHANK3. La question de savoir si les délétions qui épargnent SHANK3 doivent être classées comme SPM est controversée. SHANK3 code une protéine qui est importante pour le développement synaptique neuronal. La perte d’une copie fonctionnelle de SHANK3 est suffisante pour provoquer un dysfonctionnement neurologique qui se manifestera par des difficultés d’apprentissage, une déficience intellectuelle, un retard de langage et des problèmes de comportement.

Les discussions en table ont révélé des préoccupations relevant de deux thèmes principaux : 1) l’importance du conseil génétique pour comprendre leurs rapports génétiques et le risque estimé pour les autres membres de la famille et 2) les corrélations génotype-phénotype (figure 5). La principale préoccupation des parents était de savoir à quel moment le dépistage parental était indiqué. La plupart des familles ont convenu que le travail avec les conseillers en génétique était utile pour aider à interpréter les rapports génétiques et pour guider les indications de tests pour d’autres membres de la famille, y compris les tests parentaux. De nombreuses familles s’intéressent également au rôle d’autres gènes dans la région, bien que le groupe d’experts ait expliqué que la grande majorité des symptômes liés au syndrome prémenstruel peuvent être expliqués par le dysfonctionnement de SHANK3. Le groupe d’experts a également souligné l’importance de participer au registre international du SPM afin d’explorer davantage les corrélations génotype-phénotype, qui est utilisé pour générer des hypothèses à étudier systématiquement en plus de servir de source de référence pour les futurs essais cliniques . Enfin, les familles ont discuté des types de tests génétiques disponibles, en mettant l’accent sur les options de tests prénataux. Le groupe d’experts a passé en revue les tests actuellement disponibles, notamment l’amniocentèse ou le prélèvement de villosités choriales, qui permettent de détecter les mutations familiales connues. Le test prénatal non invasif (NIPT), une analyse du sang maternel pour détecter des fragments d’ADN fœtal, n’est toutefois disponible que pour les trisomies courantes et certaines microdélétions d’au moins 7 Mb.

Les sujets de préoccupation de la table de discussion de Génétique 101. Démontre les deux principales préoccupations soulevées par les familles lors de la séance Génétique 101. Tous les groupes d’âge ont exprimé l’importance de travailler avec un conseiller en génétique pour bien comprendre les détails du rapport génétique et le risque estimé pour les autres membres de la famille. De plus, les groupes d’âge plus âgés étaient intéressés à comprendre la relation entre les présentations cliniques et les génotypes moléculaires, y compris le rôle des gènes autres que SHANK3

Session 5 : dysfonctionnement gastro-intestinal, Kent Williams, MD, Nationwide Children’s, gastro-entérologue

Dans cette session, le Dr. Williams a donné un aperçu des complications gastro-intestinales courantes associées aux troubles du développement neurologique, en particulier la constipation, qui touche plus de la moitié des patients de sa clinique des troubles du spectre autistique GI. Il a souligné l’importance de reconnaître les signes et les symptômes de la constipation : consistance dure, selles excessivement volumineuses, défécation laborieuse ou douloureuse, incontinence fécale et diminution de la fréquence des selles. Il a souligné que la constipation non traitée peut entraîner un mégarectum dans les cas extrêmes et peut être associée à une aggravation des problèmes de comportement. Le Dr Williams a passé en revue les interventions courantes utilisées pour gérer la constipation chronique, notamment les laxatifs, les stimulants et, finalement, des procédures telles que le lavement antérograde et les injections de Botox dans le sphincter anal. Enfin, le Dr Williams a abordé les préoccupations concernant les associations entre Miralax et les symptômes neuropsychiatriques tels que les crises, les tremblements, les comportements obsessionnels-compulsifs et la labilité de l’humeur. Dans une étude de l’hôpital Nationwide, les chercheurs ont démontré que l’administration de PEG 3350 (composé actif du Miralax), n’était pas associée à une élévation soutenue des niveaux de glycol. Ils ont analysé des échantillons de sang de patients pédiatriques exposés au PEG 3350 (n = 9) et les ont comparés à un groupe témoin non exposé (n = 18). Tous les participants à l’étude présentaient des niveaux détectables d’éthylène glycol et de di-éthylène glycol. Il est important de noter qu’un enfant de 10 kg devrait consommer 1 l d’eau mélangé à 50 bouchons de Miralax en une seule journée pour atteindre des niveaux d’exposition toxiques à l’éthylène glycol. Le Dr Williams a conclu sa session en examinant les données préliminaires qui suggèrent que les patients atteints d’autisme ont un profil microbiome unique, un domaine de recherche mûr pour la découverte de biomarqueurs.

Les discussions en table ont révélé des préoccupations à travers quatre thèmes principaux : 1) le diagnostic et la gestion de la constipation 2) la relation entre la constipation et le comportement, 3) l’utilisation de probiotiques et de régimes alimentaires spécialisés, et 4) l’apprentissage de la propreté (Fig. 6). La plupart des familles ont convenu que la constipation était un problème important qui affectait leur vie quotidienne et que le comportement avait tendance à s’aggraver lorsque la constipation était mal contrôlée. Comme cela a été évoqué lors d’autres sessions, les difficultés liées à l’apprentissage de la propreté ont de nouveau été abordées. Au cours des discussions en table ronde, les familles ont passé en revue les différents suppléments et régimes spéciaux utilisés, mais pendant la partie de la session consacrée au panel d’experts, les familles ont été mises en garde contre l’absence de réglementation de l’industrie des probiotiques par la FDA et l’importance de travailler avec un diététicien agréé lors de la mise en place d’un régime restrictif. En outre, le groupe d’experts a exhorté les familles à faire preuve de réflexion en analysant les résultats comportementaux ciblés sur un intervalle de temps spécifique afin d’évaluer l’efficacité de ces interventions, qui sont généralement à faible risque mais qui peuvent causer un stress financier et des charges pour la famille. En raison du grand intérêt suscité par la séance sur les dysfonctionnements de l’IG, les chercheurs ont accepté de rencontrer de petits groupes de familles, regroupées selon l’âge de leur enfant, afin d’en savoir plus sur les défis auxquels elles sont confrontées.

Sujets de discussion de la table sur les dysfonctionnements gastro-intestinaux. Démontre les préoccupations soulevées par les familles lors de la séance sur les dysfonctionnements gastro-intestinaux. Le diagnostic et la gestion de la constipation ont été la principale préoccupation soulevée par les familles, suivie par la relation entre l’aggravation de la constipation et les comportements difficiles

Session 6 : Régression du développement, Jon Bernstein, MD, PhD, Stanford University School of Medicine

Dans cette session, le Dr Bernstein a examiné la littérature publiée sur la régression du développement dans le SPM. Selon la définition du NIH Genetic and Rare Disease Information Center,  » la régression développementale fait référence à une condition dans laquelle les enfants… commencent à perdre les compétences qu’ils ont développées et les étapes de développement qu’ils ont franchies  » . La régression développementale est largement rapportée dans la littérature sur le syndrome prémenstruel, mais l’âge typique d’apparition et les corrélations entre les conditions neurologiques comorbides restent difficiles à déterminer. Dans les 13 publications qui traitent de la régression ou des comorbidités psychiatriques dans le SPM, le début de la régression est très variable et évalué de manière incohérente par rapport aux comorbidités médicales et au génotype. Le Dr Bernstein a soulevé l’hypothèse que la régression développementale peut avoir un profil unique dans le SPM et que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour élucider la relation entre la régression et les comorbidités médicales et le génotype ainsi que les interventions potentielles.

Les discussions en table ont révélé des préoccupations à travers cinq thèmes majeurs : 1) l’inquiétude concernant la régression et le désir de mécanismes de prévention, 2) la prévalence de la régression parmi les participants, 3) comment définir la régression et 4) l’association entre la régression et les conditions médicales (Fig. 7). La régression du développement a été principalement signalée par les familles ayant des enfants plus âgés (0/6 Petite enfance, 3/6 Fin de l’enfance, 3/20 Adolescence, 13/19 Adultes), et aucune des compétences qui auraient été perdues n’a jamais été retrouvée. Une grande confusion régnait sur la façon de classer et d’identifier la régression et la plupart des participants ont convenu qu’il était plus facile d’identifier la régression chez les personnes ayant atteint des niveaux plus élevés de fonctionnement neurocognitif. En outre, le panel a admis que le domaine ne dispose pas actuellement de la capacité de prévenir la régression, mais a suggéré que le maintien d’une santé adéquate et l’identification précoce pourraient améliorer les résultats. Enfin, le panel a convenu que des recherches supplémentaires sur la corrélation entre la régression et les génotypes sont nécessaires pour comprendre cette relation et mettre en œuvre la surveillance appropriée.

Sujets de discussion de la table sur la régression du développement. Démontre les préoccupations soulevées par les familles lors de la session sur la régression développementale. L’émergence de la régression développementale a été soulevée par de nombreuses familles, notamment en ce qui concerne la façon dont la régression pourrait être prévenue

Un sondage post-conférence a été envoyé par voie électronique à tous les participants à la conférence. Il y a eu 85 répondants, ce qui représente environ 50 % des participants. Sur les 85 répondants, 90 % ont participé au McPosium, 96 % sont tout à fait d’accord ou d’accord pour dire qu’ils sont satisfaits de leur expérience en général, et 80 % des répondants étaient très satisfaits ou satisfaits du format du McPosium. Dans leurs commentaires, certains répondants ont souligné l’intérêt de la présence d’un chercheur et/ou d’un médecin à chaque table. Les trois principaux sujets du McPosium considérés comme des  » questions d’importance critique  » sont les suivants : les dysfonctionnements gastro-intestinaux (65 %), la régression (46 %) et la génétique (37 %).