Cholecalciférol injectable

Aperçu du cholécalciférol (vitamine D3) injectable

Dosage du cholécalciférol injectable

100 000 UI/mL flacon de 5 mL

Informations générales

La vitamine D est une vitamine liposoluble et a deux formes principales : le cholécalciférol (vitamine D3) et l’ergocalciférol (vitamine D2). Le cholécalciférol a une puissance 10 fois supérieure à celle de l’ergocalciférol.1 En outre, il induit une réponse plus rapide dans la production de calcidiol sérique qui se maintient plus longtemps à des concentrations plus élevées. Divers aliments sont enrichis en vitamine D, notamment le lait et les céréales. Les autres sources alimentaires comprennent les huiles de foie de poisson, les poissons gras et les œufs de poules qui ont été supplémentés en vitamine D.

Le cholécalciférol est synthétisé par la peau après une exposition au soleil. Chez les individus en bonne santé, le 7-déhydrocholestérol présent dans la peau est converti en cholécalciférol. Une brève exposition d’environ 20 % de la surface corporelle à la lumière du soleil équivaut à l’ingestion de 200 UI de cholécalciférol. La production cutanée est donc très efficace. Cependant, de nombreux individus n’ont pas la capacité de produire efficacement des réserves adéquates de cholécalciférol. Par conséquent, la supplémentation en cholécalciférol est essentielle.

Les différences de structure chimique entre les deux formes de vitamine D n’affectent pas le métabolisme ou les réponses cliniques une fois activées dans l’organisme. Bien que les expériences sur les animaux aient indiqué une différence de toxicité entre la vitamine D3 et la vitamine D2, les études sur les humains n’ont pas été concluantes.2 La vitamine D est responsable de l’équilibre approprié du calcium et du phosphate et est nécessaire à la croissance et à la minéralisation normales des os. Le dosage spécifique au patient peut être déterminé en mesurant les concentrations sériques de 25-hydroxyvitamine D, qui représentent toutes les sources de vitamine D (par exemple, la lumière du soleil et les compléments alimentaires ou provenant de suppléments). Bien que le cholécalciférol soit étiqueté pour une utilisation dans plusieurs états pathologiques, l’utilisation principale est maintenant la supplémentation en vitamine D et la prévention et le traitement de la carence en vitamine D et du rachitisme.
NOTE : Aux États-Unis, les nutraceutiques sont commercialisés en vertu de la loi sur les compléments alimentaires et l’éducation sanitaire de 1994 (DSHEA). Par conséquent, les nutraceutiques ne sont pas réglementés par les mêmes restrictions que les produits pharmaceutiques ; les données scientifiques soutenant le ou les bénéfices revendiqués ne sont pas toujours disponibles pour les nutraceutiques. Les consommateurs doivent également noter que des normes rigides de contrôle de la qualité ne sont pas requises pour les nutraceutiques, et une variabilité substantielle peut se produire à la fois dans la puissance et la pureté de ces produits.

Mécanisme d’action

Le cholécalciférol est métabolisé en sa forme active, le calcitriol (1,25-dihydroxyvitamine D) ; toute l’activité de la vitamine D est due à ce métabolite. Le calcitriol favorise la réabsorption rénale du calcium, augmente l’absorption intestinale du calcium et du phosphore, et augmente la mobilisation du calcium des os vers le plasma. Le calcitriol favorise l’absorption intestinale du calcium en se liant à un récepteur spécifique dans le cytoplasme de la muqueuse de l’intestin. Par la suite, le calcium est absorbé par la formation d’une protéine liant le calcium. La synthèse du calcitriol est favorisée par des taux élevés d’hormone parathyroïdienne et de faibles taux de phosphore plasmatique. L’hypocalcémie entraîne la libération de l’hormone parathyroïdienne, qui stimule la production de calcitriol.2
Le récepteur de la vitamine D (VDR) est présent dans de nombreux tissus de l’organisme ; l’action exacte du calcitriol dans ces tissus n’est pas complètement comprise. Il existe des preuves que le calcitriol joue un rôle dans le système immunitaire. Il a été démontré que le calcitriol inhibe la croissance du cancer et stimule la différenciation cellulaire.2

Pharmacocinétique

Le calcitriol est synthétisé par la peau après exposition à la lumière du soleil. Chez les individus sains, le 7-déhydrocholestérol présent dans la peau est converti en cholécalciférol. La production cutanée est donc très efficace. Cependant, de nombreux individus n’ont pas la capacité de produire efficacement des réserves adéquates de cholécalciférol. Par conséquent, une supplémentation en cholécalciférol est essentielle.

La vitamine D est stockée dans le tissu adipeux et libérée par celui-ci. La majeure partie de la forme stockée de la vitamine D est le cholécalciférol. La vitamine D est transportée vers le foie, où elle subit une hydroxylation de la 25e position par les enzymes du cytochrome P450 pour devenir la 25(OH)D, ou calcidiol. Le calcidiol est la principale forme circulante de la vitamine D et constitue la meilleure mesure du statut vitaminique D en raison de sa longue demi-vie.

Dans le tractus gastro-intestinal, la vitamine D active favorise la différenciation des entérocytes et augmente potentiellement l’absorption du calcium et du phosphore. Dans les os, la vitamine D stimule les activités des ostéoclastes, entraînant la libération de calcium dans la circulation. En outre, la vitamine D active joue un rôle central dans le maintien de la fonction musculaire, de la fonction cardiovasculaire, du contrôle du glucose, du système immunitaire, de la fonction cérébrale et de la prévention de certains cancers.3

Le cholécalciférol est administré par voie orale. Les effets cliniques maximaux d’une dose donnée sont généralement observés en 4 semaines. La vitamine D alimentaire est absorbée dans le tube digestif en présence de sels biliaires et est initialement liée aux chylomicrons, puis est lentement transférée à la protéine liant la vitamine D (DBP) dans le sérum. L’absorption par les chylomicrons entraîne la mise à jour de la vitamine D par le tissu adipeux et les muscles ; la vitamine D restant dans la circulation est ensuite métabolisée par le foie. L’absorption par le foie et les autres comptes de tissus entraîne une demi-vie plasmatique de 4 à 6 heures pour la vitamine D complémentaire. Cependant, des études ont montré que la demi-vie du corps entier est d’environ 2 mois en raison des réserves dans ces tissus4.
Le cholécalciférol est considéré comme une prohormone et est converti dans le foie par un groupe d’enzymes activatrices du cytochrome P450 (CYP), CYP2R1, CYO27A1 et CYP27B1, en 25-hydroxyvitamine D (25(OH)D, calcidiol), la forme prédominante de la vitamine D dans le sang. Ce métabolite a une demi-vie d’environ 15 jours. Les concentrations sériques de 25(OH)D augmentent de façon non linéaire en réponse à une augmentation de l’apport en vitamine D, en fonction des concentrations initiales et de la durée de la supplémentation. L’augmentation des concentrations sériques de 25(OH)D > 50 nmol/L nécessite une plus grande quantité de vitamine D que l’augmentation des concentrations de base qui sont < 50 nmol/L. L’impact sur les concentrations sériques de 25(OH)D est moindre lorsque les doses sont >= 1000 unités internationales/jour par rapport aux doses < 1000 unités internationales/jour. Par exemple, pour des doses de vitamine D >= 1000 Unités Internationales/jour, l’augmentation des concentrations sériques de 25(OH)D est d’environ 1 nmol/L pour chaque 40 Unités Internationales de vitamine D. Inversement, pour des doses de vitamine D <= 600 Unités Internationales, l’augmentation des concentrations de 25(OH)D est d’environ 2,3 nmol/L pour chaque 40 Unités Internationales de vitamine D.2 Dans les reins, la 25-hydroxyvitamine D est ensuite convertie en sa forme hormonale active, la 1,25-dihydroxyvitamine D (1,25(OH)2D, calcitriol), qui a une demi-vie d’environ 15 heures. La synthèse vers cette forme active par le CYP27B1 rénal est étroitement régulée et cette forme ne représente qu’une petite partie de la quantité corporelle totale de vitamine D.4

Populations particulières :

Pédiatrie : En ce qui concerne les enfants allaités, le métabolite 25-hydroxyvitamine D est distribué dans le lait maternel ; cependant, la concentration dans le lait maternel dépend de la concentration sérique maternelle. Les concentrations typiques de vitamine D dans le lait maternel sont < de 25 Unités Internationales/L à 78 Unités Internationales/L, sans supplémentation maternelle en vitamine D ; ces niveaux de vitamine D ne seront pas suffisants pour prévenir la carence en vitamine D chez les nourrissons exclusivement nourris au sein. Il a été démontré que l’administration d’une supplémentation en vitamine D à forte dose aux mères allaitantes augmentait la concentration de vitamine D dans le lait maternel et augmentait favorablement les taux de 25(OH)D chez les nourrissons ; cependant, les résultats n’ont pas été validés et la supplémentation des nourrissons reste recommandée.5

Obésité : Les personnes ayant un indice de masse corporelle (IMC) de >= 30 ont des taux de 25(OH)D plus faibles par rapport à celles ayant un IMC inférieur. En outre, les personnes obèses peuvent avoir besoin de doses plus élevées de vitamine D pour atteindre des niveaux de 25(OH)D comparables à ceux des personnes non obèses. Les quantités accrues de graisse sous-cutanée chez ces personnes séquestrent davantage de vitamine D et altèrent sa libération dans la circulation. De plus, les patients obèses qui ont subi un pontage gastrique deviendront déficients en vitamine D avec le temps sans supplémentation suffisante, car une partie de l’intestin grêle où la vitamine D est absorbée est contournée et la mobilisation de la vitamine D à partir des réserves de graisse ne compensera pas avec le temps2.

Contre-indications/Précautions

Cliniquement, le cholécalciférol est similaire à l’ergocalciférol ; par conséquent, les cliniciens doivent également tenir compte des contre-indications et des précautions relatives à l’ergocalciférol lorsqu’ils initient un traitement par cholécalciférol.
Le cholécalciférol ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une hypercalcémie, une hypervitaminose D et une hypersensibilité à la vitamine D ou une hypersensibilité à l’un des excipients de la formulation. L’hypersensibilité à la vitamine D est l’un des facteurs étiologiques chez les nourrissons atteints d’hypercalcémie idiopathique pour lesquels l’apport en vitamine D doit être limité.6
Les patients atteints de maladie rénale, en particulier d’insuffisance rénale, peuvent présenter un risque accru d’hypercalcémie induite par la vitamine D, même avec les doses habituelles. Une surveillance clinique étroite est nécessaire pour assurer une supplémentation adéquate et, chez les patients pédiatriques, une croissance correcte. Chez les patients présentant une maladie rénale de stade 3 ou plus, l’utilisation d’un analogue de la vitamine D semble préférable, conformément aux recommandations de la National Kidney Foundation.72
Les patients présentant une malabsorption des graisses due à un syndrome de malabsorption, à la mucoviscidose, à la maladie de Crohn, à certaines formes de maladies hépatiques, à une maladie de la vésicule biliaire ou à une maladie des voies biliaires peuvent nécessiter des doses plus élevées de vitamine D en raison de la diminution de l’absorption intestinale. Certains patients prenant des médicaments concomitants (par exemple, certains anticonvulsivants) peuvent également nécessiter des doses plus élevées. La prescription d’analogues actifs de la vitamine D peut être préférée dans de tels cas.2
L’ergocalciférol (vitamine D2) est classé par la FDA dans la catégorie de risque de grossesse C ; les compléments alimentaires de cholécalciférol doivent être traités de manière similaire en ce qui concerne la grossesse. Aucun effet indésirable n’a été signalé lors de la prise quotidienne normale de vitamine D dans le cadre des apports quotidiens recommandés pour une femme enceinte.2 Les études de reproduction animale ont montré des anomalies fœtales chez plusieurs espèces associées à l’hypervitaminose D ; par conséquent, l’utilisation de vitamine D au-delà de l’apport alimentaire recommandé pendant une grossesse normale devrait être évitée à moins que, selon le jugement du médecin, les avantages potentiels l’emportent sur les risques encourus. L’AQR de la vitamine D pendant la grossesse est de 600 unités internationales/jour avec une limite supérieure d’apport tolérable de 4000 unités internationales/jour.2
Le métabolite 25-hydroxyvitamine D de la vitamine D (cholécalciférol) est distribué dans le lait maternel humain à des concentrations relatives à la concentration sérique maternelle. Les concentrations typiques du lait maternel (sans supplémentation maternelle) ne sont pas suffisantes pour prévenir une carence en vitamine D chez les nourrissons qui sont exclusivement nourris au sein et qui ne reçoivent pas d’autre supplémentation en vitamine D. L’allaitement exclusif prolongé de nourrissons sans supplémentation recommandée est une cause importante de rachitisme chez les nourrissons, en particulier chez les nourrissons à la peau foncée allaités par des mères qui ne sont pas riches en vitamine D.2 L’utilisation de la vitamine D dans le cadre de l’apport alimentaire quotidien recommandé pour les femmes qui allaitent est généralement reconnue comme sûre.8 L’apport quotidien recommandé en vitamine D pendant l’allaitement est de 600 unités internationales/jour avec une limite supérieure d’apport tolérable de 4000 unités internationales/jour.2 Bien qu’il ait été démontré que la supplémentation en vitamine D à forte dose chez les mères allaitantes augmente la concentration de vitamine D dans le lait maternel et accroît favorablement les taux de 25(OH)D chez les nourrissons, les résultats n’ont pas été validés et la supplémentation chez les nourrissons reste recommandée.5 De manière générale, les concentrations de calcium sérique du nourrisson doivent être surveillées lorsqu’une mère allaitante se voit prescrire de la vitamine D à fortes doses, car des cas d’hypercalcémie ont été signalés lors de l’utilisation de fortes doses par la mère.9

Grossesse

L’ergocalciférol (vitamine D2) est classé par la FDA dans la catégorie de risque de grossesse C ; les compléments alimentaires de cholécalciférol doivent être traités de manière similaire en ce qui concerne la grossesse. Aucun effet indésirable n’a été signalé lors de la prise quotidienne normale de vitamine D dans le cadre des apports quotidiens recommandés pour une femme enceinte.2 Des études de reproduction animale ont montré des anomalies fœtales chez plusieurs espèces associées à une hypervitaminose D ; par conséquent, l’utilisation de vitamine D en excès par rapport à l’apport alimentaire recommandé pendant une grossesse normale doit être évitée à moins que, selon le jugement du médecin, les bénéfices potentiels ne l’emportent sur les risques encourus. L’AQR de la vitamine D pendant la grossesse est de 600 unités internationales/jour avec une limite supérieure d’apport tolérable de 4000 unités internationales/jour.2

Allaitement maternel

Le métabolite 25-hydroxyvitamine D de la vitamine D (cholécalciférol) est distribué dans le lait maternel humain à des concentrations relatives à la concentration sérique maternelle. Les concentrations typiques du lait maternel (sans supplémentation maternelle) ne sont pas suffisantes pour prévenir une carence en vitamine D chez les nourrissons qui sont exclusivement nourris au sein et ne reçoivent pas d’autre supplémentation en vitamine D. L’allaitement exclusif prolongé de nourrissons sans supplémentation recommandée est une cause importante de rachitisme chez les nourrissons, en particulier chez les nourrissons à la peau foncée allaités par des mères qui ne sont pas riches en vitamine D.2 L’utilisation de la vitamine D dans le cadre de l’apport alimentaire quotidien recommandé pour les femmes qui allaitent est généralement reconnue comme sûre.8 L’apport quotidien recommandé en vitamine D pendant l’allaitement est de 600 unités internationales/jour avec une limite supérieure d’apport tolérable de 4000 unités internationales/jour.2 Bien qu’il ait été démontré que la supplémentation en vitamine D à forte dose chez les mères allaitantes augmente la concentration de vitamine D dans le lait maternel et accroît favorablement les taux de 25(OH)D chez les nourrissons, les résultats n’ont pas été validés et la supplémentation chez les nourrissons reste recommandée.5 De manière générale, les concentrations sériques de calcium du nourrisson doivent être surveillées lorsqu’une mère allaitante se voit prescrire de la vitamine D à fortes doses, car des cas d’hypercalcémie ont été signalés lors de l’utilisation de fortes doses par la mère.9

Interactions

L’utilisation d’autres analogues de la vitamine D avec le cholécalciférol n’est pas recommandée en raison du risque accru d’effets additifs et de toxicité.1011
Comme l’ergocalciférol, le cholécalciférol peut augmenter les concentrations sériques de phosphore. L’administration concomitante de sels de phosphore peut augmenter la toxicité du cholécalciférol.12
Le magnésium est souvent associé à la vitamine D (par exemple, le cholécalciférol) et au calcium dans les produits de supplémentation nutritionnelle pour fournir l’ANR/IRD recommandé dans la population générale. Comme cela est recommandé avec d’autres analogues de la vitamine D1011, les antiacides, les produits pharmaceutiques contenant du magnésium (par exemple, le magaldrate, l’hydroxyde de magnésium, le citrate de magnésium) et les sels de magnésium supplémentaires doivent être utilisés avec précaution chez certains patients recevant du cholécalciférol. Les analogues de la vitamine D tels que le cholécalciférol pouvant augmenter les concentrations sériques de magnésium, en particulier en présence d’une insuffisance rénale, l’utilisation combinée du cholécalciférol et de produits contenant du magnésium doit être évitée, si possible, chez les patients souffrant d’insuffisance rénale chronique.
Le calcium est souvent associé à la vitamine D (par exemple, le cholécalciférol) dans les produits de supplémentation nutritionnelle afin de fournir l’AJR/IRD recommandé dans la population générale et de promouvoir une santé osseuse optimale. L’utilisation simultanée de la vitamine D et du carbonate de calcium ou d’autres sels de calcium est généralement bénéfique ; chez certains patients, cependant, comme le cholécalciférol peut augmenter les concentrations de calcium sérique,12 cette association peut entraîner une hypercalcémie.
L’utilisation chronique d’antiacides contenant de l’aluminium (par exemple, des antiacides contenant de l’hydroxyde d’aluminium) pour traiter l’hyperphosphatémie, conjointement avec la vitamine D (par exemple, le cholécalciférol), peut entraîner une rétention d’aluminium13 et une éventuelle toxicité. Ceci est d’une importance primordiale chez les patients souffrant d’insuffisance rénale.
Les barbituriques (par exemple, le phénobarbital, la primidone) peuvent diminuer l’activité de la vitamine D (par exemple, le cholécalciférol) en augmentant son métabolisme.1415 Dans de rares cas, ceci a provoqué un rachitisme et une ostéomalacie induits par les anticonvulsivants. Une supplémentation en vitamine D ou un ajustement de la posologie peut être nécessaire chez les patients recevant un traitement chronique par anticonvulsivants.
La phénytoïne et la fosphénytoïne peuvent diminuer l’activité de la vitamine D (par exemple, le cholécalciférol) en augmentant son métabolisme.1415 Dans de rares cas, cela a provoqué un rachitisme et une ostéomalacie induits par les anticonvulsivants. Une supplémentation en vitamine D ou des ajustements de la posologie peuvent être nécessaires chez les patients qui reçoivent un traitement chronique par des anticonvulsivants.
Le cholécalciférol doit être administré avec prudence chez les patients atteints de maladies cardiaques ou ceux qui reçoivent des glycosides cardiaques. Le cholécalciférol peut provoquer une hypercalcémie qui peut affecter les actions des glycosides cardiaques et/ou entraîner des arythmies cardiaques.1216
L’utilisation concomitante de diurétiques thiazidiques et de cholécalciférol chez les patients atteints d’hypoparathyroïdie peut entraîner une hypercalcémie,12 qui est probablement due à une libération accrue de calcium par les os. Cet état peut être transitoire ou nécessiter l’arrêt de l’analogue de la vitamine D.
La vitamine D (ergocalciférol ou cholécalciférol) plus les suppléments de calcium sont généralement recommandés pour la prévention de l’ostéoporose chez les patients prenant des corticostéroïdes à long terme17. Une relation d’antagonisme fonctionnel existe entre les analogues de la vitamine D, qui favorisent l’absorption du calcium, et les corticostéroïdes, qui inhibent l’absorption du calcium.1218 L’effet thérapeutique des analogues de la vitamine D doit être surveillé en cas d’utilisation concomitante avec des corticostéroïdes.
La cholestyramine peut diminuer l’absorption intestinale des graisses et des vitamines liposolubles, y compris le cholécalciférol. En cas d’utilisation concomitante, l’administration des deux agents doit être échelonnée pendant l’intervalle de temps le plus long possible.19
Colestipol peut diminuer l’absorption intestinale des graisses et des vitamines liposolubles, y compris le cholécalciférol. En cas d’utilisation simultanée, l’administration des deux agents doit être échelonnée pendant l’intervalle de temps le plus long possible.19
L’huile minérale peut diminuer l’absorption intestinale des graisses et des vitamines liposolubles, y compris le cholécalciférol. En cas d’utilisation concomitante, l’administration des deux agents doit être échelonnée pendant l’intervalle de temps le plus long possible.12
L’orlistat peut diminuer l’absorption intestinale des graisses et des vitamines liposolubles, y compris le cholécalciférol. En cas d’utilisation concomitante, l’administration des deux agents doit être échelonnée pendant l’intervalle de temps le plus long possible.20

Réactions indésirables/effets secondaires

En général, l’utilisation d’un supplément de vitamine D conformément aux apports alimentaires recommandés n’est pas associée à des réactions indésirables graves. La vitamine D peut provoquer des effets secondaires en cas de surdosage, mais de tels symptômes associés à une hypervitaminose D (et l’hypercalcémie qui en résulte) sont rarement rapportés. Un excès de vitamine D entraîne des taux anormalement élevés de calcium dans le sang et est presque toujours causé par les analogues de la vitamine D (par exemple, le calcitriol, le doxercalciférol, le paricalcitol), plutôt que par la vitamine D présente dans les compléments alimentaires (par exemple, le cholécalciférol, l’ergocalciférol). Cependant, les patients prenant des doses plus élevées de suppléments de vitamine D doivent signaler tout signe potentiel suivant de concentrations élevées de vitamine D/calcium : nausées/vomissements, constipation, perte d’appétit, augmentation de la soif (polydipsie), augmentation de la fréquence urinaire, changements mentaux/de l’humeur ou irritabilité, maux de tête, fatigue inhabituelle ou lassitude. Ces symptômes peuvent nécessiter une évaluation clinique. Une anorexie, une perte de poids, une polyurie et des arythmies peuvent également être observées. En outre, une hypercalcémie due à une résorption osseuse entraînant une hypercalciurie peut être observée en cas d’hypervitaminose D prolongée. Dans les premiers stades de la toxicité de la vitamine D, l’hypercalcémie est légère et la fonction rénale reste normale. Lorsque la toxicité de la vitamine D se poursuit, la résorption osseuse continue et l’augmentation des taux de calcium entraînent la suppression de la production parathyroïdienne. La calcification du système vasculaire et d’autres tissus a été associée à une toxicité prolongée de la vitamine D. Les données ne permettent pas d’affirmer que la toxicité de la vitamine D est associée aux calculs rénaux. La mort due à une intoxication à la vitamine D est probablement due à une insuffisance rénale et cardiovasculaire. Des doses de vitamine D à long terme de 10 000-40 000 unités internationales/jour et des concentrations sériques de 25(OH)D à long terme de 500-600 nmol/L (200-400 ng/mL) sont associées à la toxicité de la vitamine D. Les symptômes de la toxicité de la vitamine D peuvent devenir apparents dans les 4 semaines suivant une ingestion excessive continue. En raison de la longue demi-vie de la vitamine D, les symptômes de toxicité peuvent être prolongés. L’exposition excessive au soleil n’entraîne pas de toxicité de la vitamine D.2
Le risque d’inhibition de la croissance chez les nourrissons dû aux suppléments de vitamine D est basé sur un rapport de 1938 portant sur 35 nourrissons âgés de 45 semaines maximum, dans lequel une supplémentation en vitamine D à forte dose (1800-4500 unités internationales/jour pendant 6 mois) était associée à une inhibition de la croissance par rapport à des suppléments de vitamine D à plus faible dose (< 340 unités internationales/jour pendant 6 mois). Dans une étude ultérieure mais plus petite (n=11) réalisée en 1966, aucune association entre les suppléments de vitamine D et l’inhibition de la croissance n’a été trouvée. Cependant, en raison d’une association possible, aucune DJR pour la vitamine D n’a été fixée pour les nourrissons.2 Une vaste étude d’observation menée en Finlande en 2011 n’a rapporté aucune association entre l’inhibition de la croissance plus tard dans la vie (évaluée à 14 et 31 ans) et l’administration de suppléments de vitamine D (2000 Unités Internationales/jour) pendant la petite enfance.21

Stockage

Réservez ce médicament entre 20°C et 25°C (68°F et 77°F) et à l’abri de la chaleur, de l’humidité et de la lumière. Gardez tous les médicaments hors de la portée des enfants. Jetez tout médicament non utilisé après la date limite d’utilisation. Ne pas jeter les médicaments non utilisés dans les toilettes ni les verser dans un évier ou un drain.

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