Coreg

EFFETS SECONDAIRES

Expérience des études cliniques

Parce que les essais cliniques sont réalisés dans des conditions très variables, les taux d’effets indésirables observés dans les essais cliniques d’un médicament ne peuvent pas être directement comparés aux taux des essais cliniques d’un autre médicament et peuvent ne pas refléter les taux observés en pratique.

L’innocuité de COREG a été évaluée chez des sujets atteints d’insuffisance cardiaque (légère, modérée et sévère), chez des sujets présentant une dysfonction ventriculaire gauche suite à un infarctus du myocarde et chez des sujets hypertendus. Le profil des effets indésirables observés était conforme à la pharmacologie du médicament et à l’état de santé des sujets participant aux essais cliniques. Les événements indésirables rapportés pour chacune de ces populations de patients sont présentés ci-dessous. Sont exclus les événements indésirables jugés trop généraux pour être informatifs et ceux qui ne sont pas raisonnablement associés à l’utilisation du médicament parce qu’ils sont associés à l’affection traitée ou sont très fréquents dans la population traitée. Les taux d’effets indésirables étaient généralement similaires dans les sous-ensembles démographiques (hommes et femmes, personnes âgées et non âgées, Noirs et non Noirs).

Infarctus

L’innocuité de COREG a été évaluée dans l’insuffisance cardiaque chez plus de 4 500 sujets dans le monde entier, dont plus de 2 100 ont participé à des essais cliniques contrôlés par placebo. Environ 60% de la population totale traitée dans les essais cliniques contrôlés par placebo ont reçu COREG pendant au moins 6 mois et 30% ont reçu COREG pendant au moins 12 mois. Dans l’essai COMET, 1 511 sujets souffrant d’insuffisance cardiaque légère à modérée ont été traités avec COREG pendant une période allant jusqu’à 5,9 ans (moyenne : 4,8 ans). Dans les essais cliniques américains sur l’insuffisance cardiaque légère à modérée qui ont comparé COREG à des doses quotidiennes allant jusqu’à 100 mg (n = 765) et un placebo (n = 437), et dans un essai clinique multinational sur l’insuffisance cardiaque sévère (COPERNICUS) qui a comparé COREG à des doses quotidiennes allant jusqu’à 50 mg (n = 1 156) et un placebo (n = 1 133), les taux d’abandon pour cause d’effets indésirables étaient similaires chez les sujets traités par le carvédilol et le placebo. Dans les essais cliniques contrôlés par placebo, la seule cause d’abandon supérieure à 1 % et survenant plus souvent sous carvédilol était les vertiges (1,3 % sous carvédilol, 0,6 % sous placebo dans l’essai COPERNICUS).

Le tableau 1 montre les effets indésirables rapportés chez les sujets atteints d’insuffisance cardiaque légère à modérée inscrits dans les essais cliniques américains contrôlés par placebo, et d’insuffisance cardiaque sévère inscrits dans l’essai COPERNICUS. Les effets indésirables indiqués sont ceux qui sont survenus plus fréquemment chez les sujets traités par le médicament que chez les sujets traités par placebo, avec une incidence supérieure à 3 % chez les sujets traités par le carvédilol, indépendamment du lien de causalité. L’exposition médiane au médicament était de 6,3 mois pour les sujets traités par le carvédilol et le placebo dans les essais sur l’insuffisance cardiaque légère à modérée et de 10,4 mois dans l’essai sur les sujets atteints d’insuffisance cardiaque grave. Le profil des effets indésirables de COREG observé dans l’essai COMET à long terme était généralement similaire à celui observé dans les essais américains sur l’insuffisance cardiaque.

Tableau 1. Événements indésirables (%) survenant plus fréquemment avec COREG qu’avec le placebo chez les sujets atteints d’insuffisance cardiaque (IC) légère à modérée inscrits aux essais américains sur l’insuffisance cardiaque. Essais sur l’insuffisance cardiaque ou chez les sujets atteints d’insuffisance cardiaque sévère dans l’essai COPERNICUS (Incidence >3 % chez les sujets traités par le carvédilol, indépendamment du lien de causalité)

Système corporel/effet indésirable	HF légère àModerate HF		Severe HF
	COREG (n = 765)	Placebo (n = 437)	COREG (n = 1,156)	Placebo (n = 1,133)
Body as a Whole
Asthenia	7	7	11	9
Fatigue	24	22	–	–
Digoxin level increased	5	4	2	1
Edema generalized	5	3	6	5
Edema dependent	4	2	–	–
Cardiovascular
Bradycardia	9	1	10	3
Hypotension	9	3	14	8
Syncope	3	3	8	5
Angina pectoris	2	3	6	4
Central Nervous System
Dizziness	32	19	24	17
Headache	8	7	5	3
Gastrointestinal
Diarrhea	12	6	5	3
Nausea	9	5	4	3
Vomiting	6	4	1	2
Metabolic
Hyperglycemia	12	8	5	3
Weight increase	10	7	12	11
BUN increased	6	5	–	–
NPN increased	6	5	–	–
Hypercholesterolemia	4	3	1	1
Edema peripheral	2	1	7	6
Musculoskeletal
Arthralgia	6	5	1	1
Respiratory
Cough increased	8	9	5	4
Rales	4	4	4	2
Vision
Vision abnormal	5	2	–	–

Cardiac failure and dyspnea were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec une fréquence supérieure à 1 % mais inférieure ou égale à 3 % et plus fréquemment avec COREG soit dans les essais américains contrôlés par placebo chez les sujets présentant une insuffisance cardiaque légère à modérée, soit chez les sujets présentant une insuffisance cardiaque sévère dans l’essai COPERNICUS.

Implication supérieure à 1 % et inférieure ou égale à 3 %

Corps entier : Allergie, malaise, hypovolémie, fièvre, œdème des jambes.

Cardiovasculaire : Surcharge liquidienne, hypotension posturale, angine de poitrine aggravée, bloc AV,palpitations, hypertension.

Système nerveux central et périphérique : Hypesthésie, vertiges, paresthésie.

Gastro-intestinal : Méléna, parodontite.

Foie et système biliaire : SGPT augmenté, SGOT augmenté.

Métabolique et nutritionnel : Hyperuricémie, hypoglycémie, hyponatrémie, augmentation de l’alcalinephosphatase, glycosurie, hypervolémie, diabète sucré, GGT augmentée, perte de poids,hyperkaliémie, créatinine augmentée.

Musculosquelettique : Crampes musculaires.

Platelet, saignement et coagulation : Diminution du taux de prothrombine, purpura, thrombocytopénie.

Psychiatrique : Somnolence.

Reproductif, masculin : Impuissance.

Sens particuliers : Vision trouble.

Système urinaire : Insuffisance rénale, albuminurie, hématurie.

Dysfonction ventriculaire gauche après un infarctus du myocarde

COREG a fait l’objet d’une évaluation de l’innocuité chez les survivants d’un infarctus aigu du myocarde avec dysfonction ventriculaire gauche dans l’essai CAPRICORN qui a porté sur 969 sujets ayant reçuCOREG et 980 ayant reçu un placebo. Environ 75 % des sujets ont reçu COREG pendant au moins 6 mois et 53 % ont reçu COREG pendant au moins 12 mois. Les sujets ont été traités pendant une moyenne de 12,9 mois et 12,8 mois avec COREG et le placebo, respectivement.

Les effets indésirables les plus fréquents signalés avec COREG dans l’essai CAPRICORN correspondaient au profil du médicament dans les essais américains sur l’insuffisance cardiaque et l’essai COPERNICUS. Les seuls effets indésirables supplémentaires rapportés dans CAPRICORN chez plus de 3 % des sujets et plus fréquemment sous carvédilol étaient la dyspnée, l’anémie et l’œdème pulmonaire. Les effets indésirables suivants ont été rapportés à une fréquence supérieure à 1 % mais inférieure ou égale à 3 % et plus fréquemment avec COREG : syndrome grippal, accident vasculaire cérébral, trouble vasculaire périphérique, hypotonie, dépression, douleur gastro-intestinale, arthrite et goutte. Les taux globaux d’abandons dus à des effets indésirables étaient similaires dans les deux groupes de sujets. Dans cette base de données, la seule cause d’abandon supérieure à 1 % et survenant plus souvent sous carvédilol était l’hypotension (1,5 % sous carvédilol, 0,2 % sous placebo).

Hypertension

L’innocuité de COREG dans l’hypertension a été évaluée chez plus de 2 193 sujets dans des essais cliniques américains et chez 2 976 sujets dans des essais cliniques internationaux. Environ 36% de la population totale traitée a reçu COREG pendant au moins 6 mois. La plupart des effets indésirables signalés au cours du traitement par COREG étaient de gravité légère à modérée. Dans les essais cliniques contrôlés aux États-Unis comparant directement COREG à des doses allant jusqu’à 50 mg (n = 1 142) et un placebo (n = 462), 4,9 % des sujets recevant COREG ont abandonné le traitement en raison d’effets indésirables, contre 5,2 % des sujets recevant le placebo. Bien qu’il n’y ait pas eu de différence globale dans les taux d’abandon, les abandons ont été plus fréquents dans le groupe carvédilol pour une hypotension posturale (1 % contre 0). L’incidence globale des effets indésirables dans les essais américains contrôlés par placebo a augmenté avec la dose de COREG. For individual adverse events this could only be distinguished for dizziness, which increased in frequency from 2% to 5% as total daily dose increased from 6.25 mg to 50 mg.

Table 2 shows adverse events in U.S. placebo-controlled clinical trials for hypertension that occurred with an incidence of greater than or equal to 1% regardless of causality and that were more frequent in drug-treated subjects than placebo-treated subjects.

Table 2. Adverse Events (%) Occurring in U.S. Placebo-Controlled Hypertension Trials (Incidence ≥1%, Regardless of Causality)a

Body System/ Adverse Event	COREG (n = 1,142)	Placebo (n = 462)
Cardiovascular
Bradycardia	2	–
Postural hypotension	2	–
Peripheral edema	1	–
Central Nervous System
Dizziness	6	5
Insomnia	2	1
Gastrointestinal
Diarrhea	2	1
Hematologic
Thrombocytopenia	1	–
Metabolic
Hypertriglyceridemia	1	–
a Shown are events with rate >1% rounded to nearest integer.

Dyspnea and fatigue were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

Les effets indésirables suivants, non décrits ci-dessus, ont été rapportés comme possiblement ou probablement liés à COREG lors d’essais mondiaux ouverts ou contrôlés avec COREG chez des sujets souffrant d’hypertension ou d’insuffisance cardiaque.

Implication supérieure à 0,1 % et inférieure ou égale à 1 %

Cardiovasculaire : Ischémie périphérique, tachycardie.

Système nerveux central et périphérique : Hypokinésie.

Gastro-intestinal : Bilirubinémie, augmentation des enzymes hépatiques (0,2 % des patients souffrant d’hypertension et0,4 % des patients souffrant d’insuffisance cardiaque ont vu leur traitement interrompu en raison de l’augmentation des enzymes hépatiques) .

Psychiatrique : Nervosité, troubles du sommeil, dépression aggravée, troubles de la concentration,pensées anormales, paronirisme, labilité émotionnelle.

Système respiratoire : Asthme.

Reproductif, masculin : Diminution de la libido.

Peau et appendices : Prurit, éruption érythémateuse, éruption maculopapulaire, éruption psorielle, réaction de photosensibilité.

Sens particuliers : Acouphène.

Système urinaire : Fréquence des mictions augmentée.

Système nerveux autonome : Bouche sèche, augmentation de la sudation.

Métabolique et nutritionnel : Hypokaliémie, hypertriglycéridémie.

Hématologique : Anémie, leucopénie.

Les événements suivants ont été rapportés chez moins ou égal à 0.1 % des sujets et sont potentiellementimportants : bloc AV complet, bloc de branche, ischémie myocardique, trouble cérébrovasculaire, convulsions, migraine, névralgie, parésie, réaction anaphylactoïde, alopécie, dermatite exfoliative, amnésie, hémorragie digestive, bronchospasme, œdème pulmonaire, diminution de l’audition,alcalose respiratoire, augmentation de l’azote uréique sanguin, diminution des HDL, pancytopénie et lymphocytes atypiques.

Anomalies biologiques

Des élévations réversibles des transaminases sériques (ALT ou AST) ont été observées au cours du traitement par COREG. Les taux d’élévation des transaminases (2 à 3 fois la limite supérieure de la normale) observés au cours des essais cliniques contrôlés ont généralement été similaires entre les sujets traités par COREG et ceux traités par placebo. Cependant, des élévations des transaminases, confirmées par une nouvelle provocation, ont été observées avec COREG. Lors d’un essai à long terme contrôlé par placebo dans l’insuffisance cardiaque sévère, les sujets traités par COREG présentaient des valeurs de transaminases hépatiques inférieures à celles des sujets traités par placebo, peut-être parce que les améliorations de la fonction cardiaque induites par COREG ont entraîné une moindre congestion hépatique et/ou une amélioration du flux sanguin hépatique.

COREG n’a pas été associé à des modifications cliniquement significatives du potassium sérique, des triglycérides totaux, du cholestérol total, du cholestérol HDL, de l’acide urique, de l’azote uréique sanguin ou de la créatinine. Aucun changement cliniquement pertinent n’a été noté dans la glycémie à jeun chez les patients hypertendus ; la glycémie à jeun n’a pas été évaluée dans les essais cliniques sur l’insuffisance cardiaque.

Expérience post-commercialisation

Les effets indésirables suivants ont été identifiés lors de l’utilisation post-approbation de COREG. Ces réactions étant rapportées volontairement par une population de taille incertaine, il n’est pas toujours possible d’estimer de manière fiable leur fréquence ou d’établir une relation de causalité avec l’exposition au médicament.

Troubles du système sanguin et lymphatique

Anémie aplasique.

Troubles du système immunitaire

Hypersensibilité (par exemple, réactions anaphylactiques, angioedème, urticaire).

Renal And Urinary Disorders

Urinary incontinence.

Respiratory, Thoracic, And Mediastinal Disorders

Interstitial pneumonitis.

Skin And Subcutaneous Tissue Disorders

Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme.

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