Les gènes et l’obésité : Une relation de cause à effet | Endocrinología y Nutrición (Edition anglaise)

Introduction

L’obésité est une maladie chronique complexe et multifactorielle caractérisée par une accumulation excessive de graisse corporelle. L’obésité représente l’une des conditions endocriniennes-métaboliques les plus significatives pour la santé publique, et constitue le point de départ d’un nombre important de maladies, notamment le diabète sucré de type 2, les maladies cardiovasculaires, le syndrome métabolique et certains types de cancer.1-6 En outre, malgré l’impact bien connu des facteurs environnementaux dans le développement de l’obésité2, de nombreuses études ont signalé l’importance de la composante génétique dans cette condition7.-À cet égard, les données d’une vaste méta-analyse ont démontré qu’environ 50 à 70 % des variations de l’indice de masse corporelle (IMC) sont attribuables à des différences génétiques inhérentes à chaque sujet.11 Sur cette base, l’interaction de l’environnement chez les sujets possédant des gènes de susceptibilité à l’obésité est actuellement considérée comme la principale cause de l’obésité.12 Dans seulement 5 % des cas, l’obésité est due à l’existence de modifications monogéniques ou à des syndromes à faible incidence13.

Le but de cette revue était de fournir quelques données épidémiologiques, ainsi qu’une revue actualisée de la compréhension actuelle de la génétique de l’obésité humaine, en discutant les résultats de certaines études récemment publiées.

Prévalence de l’obésité

Une augmentation alarmante de la prévalence de l’obésité au cours des deux dernières décennies jusqu’à des niveaux pandémiques, tant en termes de nombre de sujets obèses que de degré d’obésité, a conduit l’Organisation mondiale de la santé (OMS) à la qualifier d' »épidémie du XXIe siècle ».

L’obésité est le trouble nutritionnel le plus fréquent dans les pays développés. On estime qu’il y a plus d’un milliard de personnes obèses dans le monde. Aux États-Unis, 65% de la population adulte et 15% des enfants sont en surpoids, et ce qui est encore plus préoccupant, c’est qu’aucune tendance à la baisse de ces chiffres n’est envisagée14.

Selon l’International Obesity Task Force (IOFT), l’obésité est plus répandue en Espagne par rapport aux pays d’Europe du Nord comme la Suède, le Danemark, les Pays-Bas ou la France, mais moins répandue par rapport au Royaume-Uni ou aux États-Unis.14 Ainsi, la prévalence de l’obésité a été estimée à 14,5 % dans la population espagnole âgée de 25 à 60 ans, et est significativement plus élevée chez les femmes (15,75 %) par rapport aux hommes (13,9 %). Seul 0,5% de la population espagnole présente une obésité morbide, qui est également plus fréquente chez les femmes. Trente-neuf pour cent de la population, 45% des hommes et 32% des femmes, sont en surpoids.14

D’autre part, la prévalence de l’obésité chez les enfants a augmenté de façon alarmante dans les pays développés et en développement. Dans la population infantile et juvénile espagnole (2-24 ans), les taux de prévalence de l’obésité et du surpoids ont été estimés à 13,9% et 12,4% respectivement, sur la base des données de l’étude ENKID (1998-2000).15 En ce qui concerne le sexe, l’obésité était plus répandue chez les garçons (15,6%) que chez les filles (12,0%). Dans le sud de l’Espagne, et plus précisément dans la province de Grenade, une étude épidémiologique menée par González et al.16 sur une population de 977 enfants et adolescents scolarisés a révélé des taux de prévalence du surpoids de 23,01 % chez les filles et de 20,81 % chez les garçons. Les taux de prévalence de l’obésité étaient de 12,70 % chez les filles et de 4,98 % chez les garçons. En outre, cette étude a estimé les taux de prévalence de l’hypertension artérielle systolique à 9 % chez les garçons et à 5 % chez les filles. Ces valeurs sont bien plus élevées que celles rapportées par l’étude ENKID en 2000, montrant ainsi une tendance à l’augmentation dans le temps.

Gènes potentiellement impliqués dans le développement de l’obésité

L’obésité est une condition complexe car elle résulte de l’interaction de multiples gènes avec l’environnement17. Les gènes impliqués dans l’étiologie de l’obésité comprennent des gènes codant pour des peptides ciblés pour transmettre les signaux de faim et de satiété, des gènes impliqués dans la croissance et la différenciation des adipocytes, et des gènes impliqués dans le contrôle de la dépense énergétique.18 Dans la septième révision de la carte de l’obésité humaine, utilisant les données recueillies jusqu’en octobre 2000, 47 cas d’obésité monogénique, 24 cas de changements mendéliens, et 115 loci différents susceptibles d’être impliqués dans l’obésité polygénique ont été signalés. La carte de l’obésité suggère donc que tous les chromosomes, à l’exception du chromosome Y, possèdent des gènes impliqués dans la survenue et le développement de l’obésité.19 Il existe aujourd’hui des preuves scientifiques suffisamment solides, fournies par 222 études menées sur les gènes et l’obésité, pour que nous puissions affirmer qu’il existe 71 gènes potentiellement inducteurs de la survenue de l’obésité.20 Parmi ceux-ci, 15 gènes sont étroitement associés au volume de graisse corporelle.21 Il est donc naturel de penser qu’il n’existe pas un seul type d’obésité, mais plusieurs types avec des phénotypes similaires22.

Il est également admis actuellement que les mutations des gènes impliqués dans le codage et la synthèse des protéines impliquées dans la régulation de l’appétit sont responsables des changements pathologiques associés au développement de l’obésité23. Gene mutations which, in turn, have been found to cause monogenic obesity include mutation in leptin gene, leptin receptor (LEPR), carboxypeptidase E, orexigenic agouti protein, the prohormone convertase 1 (involved in the processing of insulin and proopiomelanocortin, POMC), and POMC 6–8 itself.24 Forms of obesity resulting from mutations in the gene encoding for melanocortin receptors 3 and 4 (MC3R and MCR4) have also been reported25 (Table 1).

Another gene widely studied because of its potential implication in the development of obesity at early ages is the FTO gene.26,27 This gene is considered to induce progressive weight gain in subjects in whom it is overexpressed.28 Its expression is usually greater in the hypothalamic areas involved in the feeding process.29 Thus, expression of this gene has been shown to be modified under conditions of acute food deprivation. Wardle et al. showed a close relationship between the sensation of satiety reported by obese subjects and the degree of expression of the gene.30 In this regard, patients carrying two risk alleles had a lower satiety response (Fig. 1).

The number of genes potentially involved in the development of human obesity continues to increase. The most recent review of the obesity gene map, covering up to October 2005, reported that more than 600 genes and chromosomal regions were involved in obesity.8 Des mutations dans 11 gènes et 50 loci ont été directement liées à certains des syndromes déjà signalés.

D’autre part, les mutations dans certains gènes humains responsables de l’apparition d’effets pléiotropiques associés à des conditions d’obésité morbide telles que la manifestation clinique sont connues depuis les années 1980.31 L’une de ces conditions est le syndrome de Prader-Willi, un trouble autosomique dominant. Soixante-dix pour cent des patients atteints de ce syndrome présentent des anomalies dans plusieurs gènes situés, à leur tour, sur le chromosome 15 du père.32 Cliniquement, ce syndrome se caractérise chez l’enfant par la survenue d’une obésité, d’une hypotonie musculaire, d’un retard mental, d’un hypogonadisme, d’une cryptorchidie et d’une petite taille associée à de petits pieds et mains. Dans certains cas, le syndrome est généralement associé à la présence d’un diabète sucré non insulino-dépendant, ainsi qu’à une cétogenèse et une hyperglycémie. Ce syndrome représente l’un des exemples les plus répandus d’obésité dysmorphique chez l’homme.

Le syndrome d’Alström-Hallgren, de nature autosomique récessive, est caractérisé par la survenue d’une surdité neurosensorielle et d’un diabète sucré, mais sans polydactylie ni retard mental. Dans ce syndrome, l’obésité apparaît généralement à partir de l’âge de deux ans, le poids augmentant souvent jusqu’à des valeurs 100 % supérieures aux valeurs normales pour l’âge et le sexe.33 Un autre élément caractéristique est la survenue de modifications cutanées, principalement un acanthosis nigricans, résultant de l’association chronique entre le diabète sucré et une insulinorésistance marquée34.

Le syndrome de Cohen est un trouble autosomique récessif caractérisé par la présence chez l’enfant d’une hypotonie, d’un retard mental et pubertaire, d’un palais gothique, d’un faciès caractéristique (dents incisives proéminentes, racine nasale surélevée, petite mâchoire) et d’une obésité dès l’âge de cinq ans35.

Dans le syndrome de Carpenter, les patients développent une craniosynostose, une exophtalmie, une syndactylie, une brachymésophalangie et un palais gothique.36

Enfin, le syndrome de Bardet-Bield, transmis comme une maladie autosomique récessive, présente quatre variantes différentes connues en fonction des gènes affectés. Les gènes mutés comprennent BBS1, situé sur le chromosome 11, BBS2 situé sur le chromosome 16, BBS3 situé sur le chromosome 3, et BBS4 situé sur le chromosome 15.37 Cette distribution chromosomique unique des gènes impliqués explique la variabilité phénotypique du syndrome. Sur le plan clinique, les patients pédiatriques présentent une rétinite pigmentaire, un retard mental, un hypogonadisme et certaines anomalies des doigts signalées par Mykytyn et al.38 Les interactions entre plusieurs de ces gènes impliqués et de ces gènes avec l’environnement peuvent conduire à une expression phénotypique de l’obésité.

Conclusions

Les études et les données actuellement disponibles montrent clairement l’importance et l’implication de la composante génétique dans le développement de l’obésité. Il convient toutefois de noter que les modifications génétiques conduisant au développement de phénotypes obèses ont tendance à se surexprimer du fait de leur interaction avec des facteurs environnementaux. La gestion future des conditions d’obésité ayant une composante génétique inclura donc nécessairement le contrôle des gènes impliqués dans la prise alimentaire et les processus métaboliques. En tout cas, ce qui est évident aujourd’hui, c’est la complexité de cette condition et la nécessité de poursuivre les recherches sur l’étiologie et la nature génétique probable de l’obésité.

Conflits d’intérêts

Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts.