Maladie discale dégénérative lombaire : Concepts actuels et futurs de diagnostic et de gestion

Abstrait

Les douleurs lombaires résultant d’une discopathie dégénérative ont un impact socio-économique important sur le système de soins de santé. Les concepts traditionnels de traitement de la dégénérescence discale lombaire visaient à soulager les symptômes en limitant le mouvement de la colonne lombaire, mais de nouvelles stratégies de traitement impliquant des cellules souches, des facteurs de croissance et la thérapie génique ont le potentiel théorique de prévenir, ralentir, voire inverser la dégénérescence discale. La compréhension de la base physiopathologique de la dégénérescence discale est essentielle pour le développement de stratégies de traitement qui ciblent les mécanismes sous-jacents de la dégénérescence discale plutôt que le symptôme en aval qu’est la douleur. Ces stratégies visent idéalement à induire la régénération du disque ou à remplacer le disque dégénéré. Cependant, à l’heure actuelle, les options de traitement de la discopathie dégénérative restent sous-optimales, et le développement et les résultats des nouvelles options de traitement doivent actuellement être considérés comme imprévisibles.

1. Introduction

La lombalgie (LBP) est la cause la plus fréquente d’invalidité chez les personnes âgées de 45 ans ou moins et, par conséquent, elle a un poids énorme dans les considérations socio-économiques. Les pertes économiques nationales résultant de la lombalgie sont estimées à plus de 100 milliards de dollars par an et sont principalement indirectes en raison de la réduction de la productivité . Même si des signes radiographiques de discopathie dégénérative (DDD) ont été montrés chez des individus asymptomatiques et que le degré de dégénérescence n’est en aucun cas un marqueur de la durée ou de la gravité des symptômes associés à la DDD, les moyens de limiter la dégénérescence discale, voire d’induire une régénération discale, restent des objectifs souhaitables dans son traitement.

Les stratégies visant à arrêter ou à inverser la dégénérescence discale dans la colonne lombaire vont des options de traitement mécanique, qui reposent sur le concept traditionnel d’élimination du générateur de douleur, le disque, et d’élimination de la douleur par l’arrêt du mouvement, aux options de traitement plus récemment émergentes et en développement impliquant la thérapie génique, les facteurs de croissance et les transplantations cellulaires. L’approche traditionnelle de la chirurgie de fusion éliminant le mouvement, qui peut être efficace pour le traitement de la douleur dans certains cas, peut également augmenter le taux de dégénérescence des segments spinaux adjacents. En outre, cette stratégie n’arrête pas la progression de la cascade d’événements dégénératifs qui conduit à la douleur et au handicap. Ainsi, malgré son importance indéniable, la chirurgie de fusion lombaire comme traitement de la lombalgie doit être considérée comme sous-optimale, car elle cible le symptôme de la douleur plutôt que ses causes. L’ère moderne de la biologie moléculaire a apporté des avancées révolutionnaires dans des domaines tels que la génomique, la nanotechnologie, la biologie des cellules souches, la thérapie génique et l’ingénierie tissulaire, qui ensemble détiennent un énorme potentiel thérapeutique pour des applications cliniques dans les troubles dégénératifs tels que le DDD.

2. Physiopathologie de la dégénérescence discale

2.1. Anatomie et innervation du disque intervertébral

Le disque intervertébral (DIV) est composé du nucleus pulposus (NP) au centre, de l’annulus fibrosus (AF) en périphérie, et des plaques terminales cartilagineuses crânialement et caudalement à la jonction avec les corps vertébraux. Au sein du NP, une abondance de protéoglycanes permet l’absorption d’eau. Cette propriété du NP est essentielle pour la prise en charge des charges axiales par la DIV. Dans un disque sain, le type de collagène le plus courant dans le NP est le collagène de type II. L’AF entoure le NP et se compose principalement de collagène de type I.

Les descriptions de l’innervation du DIV ont été publiées il y a plus de 20 ans . Les branches du nerf sinuvertébral, des nerfs spinaux et des rami communicantes grises feraient partie de la base neurologique des douleurs dorsales discogènes. Une augmentation des fibres nerveuses et des vaisseaux sanguins dans le disque douloureux, atteignant des régions de l’annulus fibrosus et du nucleus pulposus qui sont habituellement aneurelles dans le disque sain, a été rapportée, et une corrélation entre ces résultats et les niveaux d’expression des neurotrophines a été suggérée .

2.2. Vieillissement et dégénérescence

Le processus de dégénérescence se compare au processus de vieillissement à bien des égards. Cependant, la dégénérescence discale se produit souvent à un rythme plus rapide, ce qui fait du DDD une affection souvent rencontrée chez les patients en âge de travailler. L’analyse quantitative de l’expression génétique dans un modèle de lapin suggère que l’âge contribue de manière unique au processus de dégénérescence par rapport à un modèle de dégénérescence induite par une blessure. Le début de ce processus, appelé chondrose intervertébrale, peut marquer le début de la destruction dégénérative de la DIV, des plaques terminales et des corps vertébraux. Le DDD est un processus dégénératif complexe dû à des changements liés à l’âge dans la composition moléculaire du disque. Cette cascade a des séquelles biomécaniques et souvent cliniques qui peuvent entraîner une déficience substantielle chez l’individu affligé.

2.3. Composante génétique de la dégénérescence

Une composante génétique indéniable de la discopathie dégénérative devient évidente lorsqu’on examine les résultats d’études de jumeaux et d’études impliquant des souris présentant un knock-out pour les gènes soupçonnés de jouer un rôle dans la dégénérescence discale . Parmi les gènes susceptibles d’être impliqués dans le DDD, on trouve les gènes codant pour les collagènes I, IX et XI, l’interleukine 1 (IL-1), l’aggrécane, le récepteur de la vitamine D, la métalloprotéinase matricielle 3 (MMP-3) et d’autres protéines . Il est bien connu que la DDD est régulée par ces gènes et de nombreux autres. Des interactions entre ces gènes, qui de concert contribuent de manière substantielle à la DDD malgré des contributions individuelles présumées faibles, ainsi que des interactions gène-environnement, sont très probables .

2.4. Facteurs environnementaux

De nombreux praticiens estiment que les facteurs environnementaux sont une considération secondaire par rapport à la composante génétique des DDD. Néanmoins, l’influence des facteurs environnementaux sur le DDD est loin d’être négligeable et a été définie de manière exhaustive par Williams et Sambrook en 2011 . Dans une méta-analyse, les rapports de cotes pour la manutention manuelle, les flexions ou les torsions fréquentes et les vibrations du corps entier ont été calculés comme étant respectivement de 1,51, 1,68 et 1,39 par rapport au DDD. Une association modeste entre le tabagisme et la dégénérescence discale a été mise en évidence, ce qui suggère une influence possible des expositions chimiques. Des études jumelles et animales ont postulé une implication de la nicotine dans la dégénérescence discale, qui pourrait être due à une altération du flux sanguin vers le disque. En outre, une association entre les lésions athérosclérotiques dans l’aorte et la lombalgie, reflétant un lien possible entre l’athérosclérose et la DDD, a été signalée .

3. Présentation clinique

Les patients atteints de discopathie lombaire présentent souvent une myriade de symptômes, notamment des douleurs, des symptômes radiculaires et une faiblesse. La lombalgie peut être exacerbée par la position et le mouvement. La flexion aggrave souvent les symptômes, tandis que l’extension les soulage. Une augmentation de la douleur avec l’extension peut indiquer une arthropathie des facettes.

Lorsque l’on examine des patients présentant un DDD lombaire présumé, il est important d’exclure d’autres étiologies potentielles connues pour leur douleur. Il faut exclure toute pathologie abdominale, notamment les anévrismes aortiques, les maladies pancréatiques et les calculs rénaux. De plus, il est impératif d’interroger les patients sur les autres symptômes tels que les fièvres, les frissons, la fatigue et la perte de poids, qui peuvent être révélateurs d’une autre pathologie.

4. Diagnostic

Les radiographies simples droites dans deux plans sont l’étude d’imagerie initiale de choix. Elles aident à écarter les pathologies telles que les déformations, les fractures ou les cancers métastatiques comme causes sous-jacentes des douleurs dorsales et, souvent complétées par d’autres modalités d’imagerie, sont évaluées pour détecter les signes de dégénérescence. Les signes de dégénérescence discale comprennent le rétrécissement de l’espace discal, la sclérose de la plaque terminale, le phénomène de  » vide  » dans le disque et les ostéophytes. Les vues en flexion et en extension peuvent être utiles si une instabilité est suspectée.

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est une étude d’imagerie plus sensible pour l’évaluation de la discopathie dégénérative. Les résultats de l’IRM comprennent le rétrécissement de l’espace discal, la perte du signal T2 à l’intérieur du nucleus pulposus, les modifications de la plaque terminale et les signes de dérangement ou de déchirure interne du disque (figure 1). Des zones de haute intensité (HIZ) ont été trouvées chez près d’un tiers des patients subissant une IRM pour une lombalgie et ont été utilisées comme marqueur d’un dérangement discal interne. Cependant, la précision et la fiabilité de ces ZIZ ont été remises en question .

Figure 1

Rétrécissement de l’espace discal et modifications dégénératives au niveau L3-L4 (flèche) sur l’IRM sagittale pondérée T2.

Modic et al. ont été parmi les premiers à caractériser radiologiquement les modifications du plateau vertébral qui sont associées à la discopathie dégénérative . Le système de classification de Modic comprend trois types de changements, et le classement s’est avéré fiable et reproductible . Dans le type I, on observe une augmentation du signal sur la séquence pondérée en T2 et une diminution de l’intensité du signal sur les séquences T1, ce qui indique un œdème de la moelle. Le type II se caractérise par une infiltration graisseuse de la moelle, mise en évidence par des images T1 et T2 hyperintenses. Finally, Type III demonstrates hypointense signals on T1 and T2 sequences, which corresponds to endplate sclerosis. The Modic types are summarized by Table 1.

Pfirrmann et al. further examined and characterized intervertebral disc pathology using MRI . The degree of disc degeneration were graded I through V. Grade I discs are white, and homogenous on T2 sequences. Grade II discs are white, but somewhat inhomogenous with banding. Grade III discs are grey with unclear distinction between the nucleus and annulus. Grade IV discs are inhomogenous and dark without distinction between the nucleus and annulus. Finally, Grade V discs demonstrate a collapsed disc space. The Pfirrmann grading system is depicted by Table 2.

While plain radiographs and MRI provide information regarding the health of the intervertebral segment, they do not provide any information regarding the segments impact on clinical symptoms. The use of discography has attempted to identify specific degenerated discs as pain generators . Provocative discography involves the injection of contrast dye into the nucleus. Computed tomography is used to evaluate for extravasation of dye indicating annular tears. Les symptômes du patient et la pression intradiscale pendant l’injection sont également enregistrés. Si la douleur à l’injection est similaire à leur mal de dos, le discogramme est considéré comme concordant. De même, si la douleur est produite à de faibles pressions, on estime qu’il y a une rupture annulaire symptomatique ou un dérangement interne. En revanche, si la douleur est différente ou produite à des pressions d’injection élevées, le test est souvent considéré comme discordant. Pourtant, il a été constaté que la discographie à basse pression présente des taux de faux positifs allant jusqu’à 25 % chez les personnes asymptomatiques et qu’elle peut accélérer la dégénérescence discale .

5. Stratégies de traitement de la discopathie dégénérative lombaire

5.1. Concepts mécaniques de la régénération du disque lombaire

La chirurgie de fusion spinale est une option thérapeutique reconnue de la lombalgie, mais son efficacité et son succès restent controversés. Elle peut être réalisée par une variété d’approches et de techniques, notamment la fusion postérolatérale, la fusion intersomatique lombaire antérieure et la fusion intersomatique lombaire postérieure. Les approches mini-invasives de la colonne lombaire pour la fusion intersomatique, telles que la fusion intersomatique lombaire latérale, ont gagné en popularité au cours des 5 dernières années .

Bien que les procédures de fusion offrent un moyen d’éliminer le mouvement entre les segments spinaux, et donc de soulager la douleur discogénique associée aux changements dégénératifs, elles ne traitent qu’un symptôme et non la cause du DDD. En outre, les modifications du mouvement des segments adjacents suscitent de vives inquiétudes, car elles peuvent entraîner l’apparition d’une dégénérescence du segment adjacent. Par conséquent, des procédures de préservation du mouvement ont été introduites pour aider à prévenir les modifications du segment adjacent. L’arthroplastie discale présente l’avantage supposé de retirer le disque intervertébral dégénéré et de le remplacer par une prothèse qui permettra le mouvement entre les segments. Des essais cliniques ont montré des résultats équivalents à ceux de l’arthrodèse circonférentielle pour le traitement des douleurs discogéniques. Dans une étude de suivi de deux ans, les patients ayant subi un remplacement total du disque se sont comparés favorablement à un groupe témoin d’arthrodèse en termes de soulagement de la douleur et de récupération, mais un biais potentiel du patient au début de l’intervention en faveur du groupe arthroplastie nécessite un suivi plus long et des inquiétudes ont été exprimées quant à l’usure à long terme du polyéthylène dans les remplacements totaux du disque avec un composant en polyéthylène . En outre, les avantages supposés de la prévention de la maladie du segment adjacent ne sont pas clairs et nécessitent des résultats supplémentaires à long terme .

Une autre chirurgie potentielle de préservation du mouvement implique une stabilisation dynamique postérieure. Ces systèmes impliquent le placement de vis pédiculaires à travers un segment de mouvement relié par un greffon flexible. Ces dispositifs sont conçus pour restreindre le mouvement dans l’espace intervertébral afin de limiter la douleur discogénique. Le suivi précoce de cette technique a montré des résultats prometteurs dans le traitement des douleurs dorsales discogéniques en ce qui concerne l’amélioration des scores VAS et ODI . Cependant, des études à plus long terme ont démontré une maladie du segment adjacent chez 29 à 47 % des patients .

5.2. Thérapies cellulaires et facteurs de croissance dans la dégénérescence discale lombaire

Bien qu’il existe une variété d’options invasives et chirurgicales pour le traitement de la discopathie dégénérative lombaire, l’accent a récemment été mis sur l’inversion de la dégénérescence discale ou le remplacement du disque affecté. Diverses thérapies ont été étudiées, notamment les facteurs de croissance biologiques, les cellules souches et la transplantation de gènes. Bien que ces nouvelles modalités thérapeutiques aient donné des résultats prometteurs en ce qui concerne l’inversion de la cascade dégénérative, leurs effets cliniques et leurs résultats à long terme sont incertains. Il n’est pas clair non plus, si la différenciation des cellules souches en tissus matures peut les amener à exprimer des marqueurs immunogènes, ce qui peut finalement entraîner des rejets de cellules souches.

En 2002, la protéine morphogénétique osseuse (BMP) a été approuvée comme substitut de greffe osseuse pour la fusion intersomatique lombaire antérieure (ALIF), mais en plus de ses propriétés ostéoinductives, la BMP a également démontré un certain potentiel pour le traitement de la discopathie . Les études actuelles sur l’homme et l’animal ont montré une augmentation de la BMP-2 et -7 dans les disques vieillissants. On a constaté que cette régulation a un effet antiapoptotique sur les cellules du noyau pulpeux. De même, l’introduction de BMP-2 dans les disques intervertébraux a entraîné une augmentation de la production de matrice extracellulaire. Cependant, l’introduction directe de BMP dans le disque intervertébral peut entraîner des effets ostéogéniques indésirables. Ces dernières années, des inquiétudes concernant la sécurité de la BMP-2 sont apparues à la suite de rapports d’effets indésirables attribuables à son utilisation dans l’ALIF et à son utilisation non autorisée dans d’autres fusions vertébrales. En 2008, la FDA a publié une notification de santé publique concernant des complications potentiellement mortelles associées à l’utilisation du BMP dans la fusion du rachis cervical. À ce jour, la sécurité de la BMP-2 recombinante comme substitut de greffe osseuse reste controversée. Des études récentes ont montré le potentiel du médicament simvastatine pour induire la chondrogenèse et la production de collagène de type II et d’aggrécan par des voies médiées par la BMP .

La transplantation de cellules souches est apparue comme une autre stratégie de traitement prometteuse pour le DDD . Des études animales récentes ont montré une augmentation de la matrice extracellulaire lorsque des chondrocytes autologues dérivés du disque ont été introduits dans un modèle de dégénérescence discale canine. En outre, un essai récent sur l’homme impliquant l’introduction de chondrocytes autologues chez des patients ayant subi une discectomie a permis de réduire la douleur à 2 ans par rapport aux témoins. De plus, on a constaté une augmentation de l’hydratation du disque aux niveaux traités et aux niveaux adjacents, comme en témoigne l’évaluation par IRM .

Une technique alternative à la transplantation de chrondrocytes a été l’utilisation de cellules progénitrices adipocytaires. L’avantage de cette technique est l’abondance relative des cellules souches dérivées des adipocytes par rapport aux cellules souches chondrocytaires. Dans un modèle de discopathie dégénérative chez le rat, la transplantation de cellules souches dérivées de l’adipocyte a entraîné une augmentation de la production de matrice extracellulaire, une diminution minimale de la hauteur du disque et une amélioration de l’hydratation discale par rapport aux témoins .

Enfin, un autre type de cellules souches prometteur pour de futures investigations sont les cellules souches dérivées de la moelle osseuse. Des études in vitro ont démontré que ces cellules ont une capacité chondrogénique similaire par rapport aux cellules dérivées du nucleu-pulposus . Cependant, des études in vivo sont nécessaires pour confirmer leur efficacité potentielle, et toute stratégie impliquant l’introduction de nouvelles cellules dans le disque intervertébral humain pour induire une régénération devrait tenir compte de la demande accrue de l’apport nutritionnel par le nombre croissant de cellules ou de l’activité accrue des cellules déjà présentes .

5.3. Thérapie génique dans la dégénérescence du disque lombaire

La transduction de gènes qui ont le potentiel d’interférer avec la dégénérescence du disque ou même d’induire la régénération du disque est un concept récemment appliqué au DDD par les chercheurs. Cette stratégie nécessite l’identification des gènes pertinents qui jouent un rôle dans la cascade de dégénérescence du disque, ainsi que des moyens de délivrer ces gènes potentiellement thérapeutiques dans les cellules du disque. Ces moyens peuvent être obtenus par ce que l’on appelle des systèmes de vecteurs génétiques, qui comprennent une variété de vecteurs viraux et, plus récemment, non viraux . Les questions de sécurité sont imminentes pour l’utilisation des vecteurs, et l’absence d’effets indésirables est impérative pour tout système de vecteurs.

Des études précoces ont utilisé des vecteurs viraux pour délivrer des gènes marqueurs dans les disques in vitro et in vivo . Le premier gène ayant des effets potentiellement bénéfiques sur la dégénérescence discale à être délivré expérimentalement à la DIV dans un modèle animal était le TGF-β1 . Une approche similaire de transduction initiale d’un gène marqueur a été adoptée par Moon et al. pour délivrer des gènes dans les cellules du DIV humain .

En outre, d’autres facteurs de croissance , des inhibiteurs de métalloprotéinases , et aussi un facteur de transcription, Sox-9 , ont été pris en considération comme cibles possibles de la thérapie génique pour le DDD. Après l’identification de l’ADAMTS5 comme contribuant à la dégradation du cartilage dans un modèle de souris, l’ARN à petite interférence de l’ADAMTS5 a été utilisé avec succès dans un modèle de lapin pour supprimer la dégradation du tissu NP. Une approche similaire a été utilisée pour cibler la caspase 3, un exécuteur principal de l’apoptose, dans un modèle de lapin. De futures études in vivo reliant les avantages théoriques de l’une ou l’autre de ces approches de thérapie génique à des situations éventuellement rencontrées dans la pratique clinique sont souhaitables et comprennent la perspective à long terme de l’application de la thérapie génique comme stratégie pour traiter le mécanisme sous-jacent de la dégénérescence discale.

5.4. Résumé

La discopathie lombaire dégénérative et les lombalgies qui en résultent ont un impact socio-économique important sur le système de soins de santé. La dégénérescence discale est une occurrence multifactorielle avec une forte composante génétique. L’âge et les facteurs environnementaux contribuent au processus de dégénérescence. Alors que les stratégies actuelles visent à supprimer le générateur de douleur par la chirurgie, les modalités futures et émergentes visent à inverser la cascade dégénérative par l’utilisation de produits biologiques et la modification des gènes. Les avancées dans des domaines tels que la génomique, la nanotechnologie, la biologie des cellules souches, la thérapie génique et l’ingénierie tissulaire ont un énorme potentiel thérapeutique pour les applications cliniques dans les troubles dégénératifs tels que la DDD, mais les nouvelles stratégies de traitement de la dégénérescence du disque lombaire nécessitent une évaluation plus approfondie dans le cadre d’essais précliniques et cliniques.