Une conversation avec Issam Zineh, directeur du bureau de pharmacologie clinique du CDER
La médecine personnalisée a une définition assez large, mais, essentiellement, nous parlons d’utiliser des informations génétiques ou d’autres biomarqueurs pour prendre des décisions de traitement concernant les patients. Il peut s’agir de décisions concernant les personnes qui devraient recevoir certains types de thérapies ou des doses spécifiques d’une thérapie donnée, ou qui devraient être surveillées plus attentivement parce qu’elles sont prédisposées à un problème de sécurité particulier. Les termes génétique, pharmacogénétique, médecine personnalisée et pharmacogénomique ont été utilisés de manière interchangeable pour désigner l’étude des variations génétiques et leur influence sur la façon dont les gens répondent aux médicaments.
Décrivez l’implication du CDER dans ce domaine.
Au cours de la dernière décennie, le CDER a été proactif dans la réflexion sur la médecine personnalisée en termes de développement de médicaments et de prise de décision réglementaire. Au début des années 2000, lorsque le projet du génome humain arrivait à son terme, nous avions une idée de la quantité de variabilité génétique dans le génome humain. Les hauts dirigeants du Bureau de pharmacologie clinique et du Centre ont formulé une vision de l’intégration des sciences génomiques dans l’examen réglementaire et le développement des médicaments. Nous avons commencé à publier sur ce sujet dès 2001, et nous avons continué au fil des ans.
LeCDER a développé des programmes d’infrastructure et une capacité d’examen pour être à la pointe des initiatives de médecine personnalisée. Plus récemment, nous avons travaillé avec d’autres centres de la FDA pour nous assurer que nous développons des orientations et des politiques informatives et pragmatiques sur la médecine personnalisée en temps opportun.
Comment cela fonctionne-t-il ?
Je pense que cela fonctionne bien. Le défi a été qu’il y a beaucoup de pièces mobiles dans la médecine personnalisée.
La médecine personnalisée comprend généralement deux éléments. Le premier est le médicament, le produit biologique ou toute autre intervention thérapeutique, et le second est le test de diagnostic. Nous avons dû élaborer non seulement les politiques du CDER, mais des politiques multicentriques sur la médecine personnalisée qui impliquent le Center for Devices and Radiological Health (CDRH), le Center for Biologics Evaluation and Research, et d’autres centres de la FDA. À mon avis, il était assez difficile de coordonner cette interaction entre 2008 et 2011 environ, principalement parce que les centres n’étaient pas physiquement situés les uns près des autres.
Maintenant que le CDER et le CDRH sont sur le même campus, il y a eu une interaction beaucoup plus étroite entre les centres en ce qui concerne l’élaboration conjointe de directives et le partage d’expériences et de processus d’examen réglementaire. Je considère la dernière année environ comme un succès et, à l’avenir, il sera beaucoup plus facile de coordonner maintenant que nous sommes plus proches et que nous réalisons davantage la nécessité de travailler ensemble pour produire certains de ces produits de travail importants.
Est-ce que quelqu’un vous a dit : « Non, ce n’est pas la voie à suivre », ou a eu des désaccords dans ce domaine ?
C’est une excellente question. Du point de vue de l’industrie, il y a eu beaucoup de promesses en termes de médecine personnalisée. L’idée que vous puissiez identifier des sous-ensembles de patients qui sont plus susceptibles de répondre à un traitement particulier a été très attrayante. Le fait que vous puissiez identifier ces patients avec un biomarqueur a été quelque chose que de nombreuses entreprises ont recherché.
Je pense que les gens avaient le sentiment qu’il n’y avait pas eu beaucoup de succès en dehors du domaine de l’oncologie. Cependant, quelques approbations récentes de médicaments dans d’autres domaines thérapeutiques ont été remarquables pour leur type d’attributs de médecine personnalisée. Par exemple, nous avons eu une approbation récente d’un nouveau médicament pour traiter la fibrose kystique et une activité dans plusieurs autres domaines thérapeutiques, signalant que la science pourrait maintenant être appliquée plus largement à des domaines autres que l’hématologie et l’oncologie.
Les gens ne contestent pas l’idée que vous pouvez affiner votre compréhension des risques/bénéfices grâce à la médecine personnalisée. Le principal point de discussion est de savoir comment vous le faites réellement. Quels types de conception d’essais sont nécessaires ? De quel type de preuves avez-vous besoin ? Si vous étudiez un groupe particulier de biomarqueurs, de quel type de preuves avez-vous besoin pour l’autre groupe qui n’appartient peut-être pas à cette catégorie (c’est-à-dire qui est « négatif » pour le biomarqueur) ? Certaines questions restent donc en suspens. Mais non, je ne pense pas qu’il y ait une opposition au principe de la médecine personnalisée.
Vous avez parlé plus tôt de l’industrie — quelle est la réaction globale de l’industrie au concept de médecine personnalisée ?
Si vous parlez à l’industrie, il semble y avoir beaucoup d’enthousiasme quant à l’orientation que pourrait prendre la science. Je pense que cela a été particulièrement vrai en raison de plusieurs lignes directrices que nous avons publiées dans le domaine, ou que nous avons promis de développer dans le cadre des réautorisations PDUFA.
Certaines entreprises ont des groupes de médecine personnalisée, bien qu’ils puissent être appelés groupes de « pharmacogénomique » ou de « médecine stratifiée », qui sont évidemment assez enthousiastes à l’égard de la science. Cependant, une étude récente a examiné les portefeuilles de médicaments en cours de développement d’une vingtaine de grandes entreprises et a montré qu’une très petite minorité d’entre eux comprenaient ce que l’on pourrait appeler une médecine stratifiée ou personnalisée. Lorsque vous interrogez les gens de l’industrie à ce sujet, certains pensent que c’est parce qu’il n’y a pas de voie réglementaire claire ou de lignes directrices.
Nous avons travaillé à la création de ce cadre. Des lignes directrices ont été, ou sont en train d’être élaborées pour aider les gens à intégrer les principes de la médecine personnalisée dans les premières phases du développement des médicaments, puis à tirer parti de ces informations pour prendre des décisions sur la sélection des patients ou la conception des essais cliniques dans les phases ultérieures du développement des médicaments. Je pense que ces orientations, ainsi que notre engagement à développer des processus d’examen coordonnés entre le CDER, le CDRH et les autres centres, créeront une plus grande confiance dans la mise en place d’un cadre réglementaire pour traiter les médicaments personnalisés.
De quel type de délai parlons-nous ?
Nous avons publié le projet d’orientation sur la pharmacogénétique dans le développement précoce en février dernier, et avons reçu des commentaires en retour du public. Nous sommes maintenant en train de modifier la guidance sur la base de ces commentaires. Une autre orientation pertinente concerne les stratégies d’enrichissement dans les phases ultérieures du développement des médicaments, et inclut une composante génomique comme type d’enrichissement. Cette ligne directrice a été promise dans le cadre de la dernière loi sur les frais d’utilisation des médicaments sur ordonnance (PDUFA IV) et est actuellement en cours d’élaboration. Nous avons également publié un projet de politique et de définition sur les diagnostics compagnons, qui est en cours de finalisation. Une autre orientation, celle-ci sur le codéveloppement, en est aux premiers stades.
Nous travaillons également sur une variété de politiques et de procédures pour coordonner l’examen des médicaments et des diagnostics simultanément, une fois que les soumissions arrivent dans le cadre d’une demande de nouveau médicament expérimental, d’une nouvelle demande de médicament ou d’une demande de licence biologique. Donc, en ce qui concerne le calendrier, les orientations et autres documents vont d’une publication sur le point d’être finalisée aux premiers stades de développement.
Comment la réautorisation de la PDUFA a-t-elle affecté le domaine de la médecine personnalisée, le cas échéant ?
L’une des propositions d’amélioration incluses dans la récente réautorisation de la PDUFA V est liée à la médecine personnalisée. Lors de l’élaboration de la proposition, nous avons présenté un argumentaire scientifique et commercial convaincant pour étendre davantage l’infrastructure qui soutient le processus d’examen. Nous avons fourni plusieurs bons exemples de la façon dont l’examen a contribué à faire progresser la médecine personnalisée, et les parties prenantes publiques et l’industrie étaient d’accord.
En conséquence, cette proposition d’amélioration permet d’augmenter le personnel du CDER pour l’examen et l’élaboration de directives dans le domaine de la médecine personnalisée. La proposition comprend également une disposition pour la tenue d’un atelier public afin d’explorer comment la FDA, l’industrie, les scientifiques externes et les consortiums peuvent interagir de manière plus flexible pour faire progresser la science des biomarqueurs, la pharmacogénomique et d’autres sous-disciplines de la médecine personnalisée.
Donc la nouvelle proposition nous donnera plus de personnel et aussi plus de possibilités de dialogue. Ces deux éléments, ainsi que nos avancées en matière d’élaboration et d’examen des politiques, signifient que nous serons en très bonne position pour continuer à progresser au cours des cinq prochaines années.
Et enfin, quel sera l’impact de la médecine personnalisée sur les patients ?
Eh bien, c’est la question clé. Pour comprendre la promesse de la pharmacogénomique, regardons la façon dont nous traitons actuellement les patients. Si vous consultez votre médecin pour une hypertension artérielle par exemple, il va vous donner l’un des nombreux médicaments pour la pression artérielle, en se basant sur très peu d’informations sur ce qui va fonctionner pour vous. En fait, il se peut qu’il n’y ait aucune raison pour laquelle vous prenez ce médicament particulier, si ce n’est que votre assurance le couvre ou que le médecin dispose d’échantillons. Si le médicament ne fonctionne pas au bout de quatre à six semaines, il se peut que vous passiez à un autre médicament, ou que l’on ajoute un autre médicament au premier.
Nous avons appris que cette approche par essais et erreurs conduit à l’insatisfaction des patients, à de mauvais résultats cliniques et à des dépenses plus importantes, en particulier pour les maladies chroniques. Mais dans de nombreuses situations, cette approche empirique est la meilleure approche dont nous disposons. La médecine personnalisée vise à rationaliser la prise de décision clinique en utilisant les informations biologiques disponibles par le biais d’un test génétique ou d’un biomarqueur, puis en disant « sur la base de ce profil, je pense que vous êtes plus susceptible de répondre au médicament A ou au médicament B, ou moins susceptible d’avoir un effet indésirable avec le médicament C ». L’idée est de mettre les patients sous le bon médicament et de les mettre sous ce médicament plus rapidement.
Si nous pouvons intégrer plus tôt les concepts de médecine personnalisée dans l’examen réglementaire et le développement des médicaments, nous pourrions développer des médicaments avec une plus grande probabilité de succès dans des sous-populations. Les patients qui sont les plus susceptibles de vous montrer que le médicament fonctionne, si le médicament, en fait, fonctionne, pourraient être identifiés dès le départ dans le cadre du développement du médicament. Cela se traduirait idéalement par des médicaments plus efficaces et une meilleure compréhension des populations chez qui ces médicaments fonctionnent. Cela nous permettrait également de mieux connaître les profils de sécurité, d’avoir une meilleure idée des personnes susceptibles de subir des effets indésirables graves ou mortels, et d’obtenir des informations supplémentaires sur la posologie. Si vous mettez tout cela ensemble, vous avez une approche beaucoup plus raffinée pour traiter les patients, en termes de sélection des médicaments, de dosage des médicaments et de surveillance des patients.
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Issam Zineh est directeur de l’Office of Clinical Pharmacology (OCP), et codirecteur du programme de qualification des biomarqueurs, Office of Translational Sciences, CDER/FDA. De 2008 à 2012, le Dr Zineh a été directeur associé pour la génomique à l’OCP. Pharmacien clinicien expérimenté, il a fait partie de la faculté des collèges de pharmacie et de médecine de l’Université de Floride (UF) et a été directeur associé du Centre de pharmacogénomique de l’UF. Le Dr Zineh a obtenu son doctorat en pharmacie à la Northeastern University et a effectué sa résidence au Duke University Medical Center. Il a effectué une bourse de recherche en pharmacogénomique cardiovasculaire à l’UF, où il a également obtenu son MPH en politique et gestion de la santé. Il est un expert reconnu dans le domaine de la pharmacologie clinique, de la pharmacothérapie et de la pharmacogénomique. Le Dr Zineh est président du Coriell Personalized Medicine Collaborative Pharmacogenomics Advisory Group et siège au comité directeur du programme EGAPP des Centers for Disease Control and Prevention. En tant que directeur de l’OCP, le Dr Zineh est membre de l’équipe de direction du CDER et dirige une équipe de près de 150 scientifiques chargés de la réglementation dans le cadre des efforts de la FDA pour améliorer le développement des médicaments et promouvoir l’innovation réglementaire par le biais de la pharmacologie clinique appliquée.