Gêmeos com Crescimento Restringido?

Diferenças na trajetória de crescimento entre gestações normais de um botão e gestações de gêmeos.

Ao estabelecer se os gêmeos são realmente restritos de crescimento em relação aos seus pares de um botão, é importante examinar o que já é conhecido sobre sua trajetória de crescimento e desenvolvimento no útero e comparar isso com o de fetos normais e de gestações de gestações de um botão.

Como se compara a trajetória de crescimento e desenvolvimento dos gêmeos com a dos monotons com restrição de crescimento?

IUGR em gestações de monotons é mais comumente detectada na segunda metade da gestação. Numerosos paradigmas experimentais têm imitado isto ao prejudicar a função placentária e, portanto, o fornecimento de nutrientes ao feto no final da gestação, resultando num fenótipo semelhante ao observado na IUGR humana, com restrição de crescimento, policitemia, hipoglicemia e hipoxemia (2). Exemplos incluem estresse térmico materno, subnutrição materna, ligadura da artéria uterina, experimentos de knock-out genético específico da placenta, restrição experimental do crescimento placentário e embolização placentária em uma variedade de espécies (15,16). Na maioria destes paradigmas experimentais, o insulto é aplicado a meio da gestação tardia, de modo que a trajectória de crescimento destes fetos diverge dos singletons normalmente cultivados apenas no final da gestação. Isto também é apoiado por dados do nocaute específico da placenta igf2 em camundongos, em que o potencial de crescimento da placenta é restrição antes da concepção (17). Neste modelo, a capacidade de transferência placentária é capaz de satisfazer as necessidades nutricionais do feto em desenvolvimento até ao terceiro trimestre de gravidez, após o qual a trajectória de crescimento é mais lenta em comparação com os monótons normalmente cultivados (17). No rato igf2 P0 knockout, existe na verdade uma regulação da transferência placentária de nutrientes que inicialmente mantém o crescimento fetal antes do início da falha de crescimento (18).

A trajectória de crescimento fetal dos gémeos diverge da dos singletons muito mais cedo na gestação do que se pensava anteriormente (cerca de 8 semanas no humano) (19-21), e um crescimento fetal mais lento persiste no final da gestação tanto em humanos (20) como em ovinos (21,22). Foi originalmente proposto que este crescimento intra-uterino reduzido era devido a restrições impostas pelo tamanho uterino e uma capacidade restrita da placenta para suportar as necessidades nutricionais de ambos os fetos no final da gestação (23). No entanto, desde então foi demonstrado que a elevada conformidade da parede uterina significa que é pouco provável que a restrição física contribua substancialmente para a contenção do crescimento fetal (24). Da mesma forma, as limitações à placenta não parecem ser responsáveis por este desvio precoce no crescimento, porque as trajectórias de crescimento dos mono e gémeos divergem muito mais cedo do que o momento em que o parto poderia ser um factor limitativo.

Estas descobertas levaram ao paradigma emergente de que os eventos no início da gestação, talvez tão cedo quanto o momento da concepção, desempenham um papel crítico na determinação das trajectórias de crescimento intra-uterino e do tamanho ao nascimento em gestações gémeas. Assim, a causa do crescimento reduzido dos gémeos pode ter uma origem distinta da dos monótons de crescimento restrito e isto pode ter implicações nos efeitos a longo prazo. Uma ressalva a isto é a evidência recente demonstrando que, em gestações de gêmeos solteiros, um tamanho fetal observado no primeiro trimestre que seja menor do que o esperado está associado a um risco aumentado de SGA e nascimento pré-termo (25), e também a consciência de que muitas vasculopatias placentárias, incluindo pré-eclâmpsia, têm sua origem no início da gravidez.

Evidência para a importância do ambiente gestacional precoce para o crescimento intra-uterino em gestações gêmeas: Estudos de redução fetal.

As primeiras evidências de que as trajetórias de crescimento de gestações gestacionais gêmeas e monotônicas foram estabelecidas no início da gestação vieram dos estudos unilaterais de fetectomia realizados por Vatnick et al. (26). Esses estudos mostraram que tanto o peso placentário quanto o peso corporal fetal no final da gestação em gêmeos reduzidos a singletons aos 50 d de gestação (termo = ∼150 d gestação) foram intermediários entre os de ovelhas grávidas de singletons e gêmeas naturalmente concebidas (26). Além disso, nossos próprios estudos demonstraram que, após a redução fetal ainda mais precoce em uma gravidez ovina, as medidas de crescimento linear e o comprimento da gestação após a redução fetal são reduzidos em comparação com os monotoneladas (Hancock e Bloomfield, dados inéditos).

Estes resultados estão de acordo com os resultados observacionais das cirurgias de redução fetal seletiva e da redução fetal espontânea (i.e. aborto de um ou mais fetos na ausência de intervenção cirúrgica) em humanos, o que ambos sugerem que quando uma gravidez gêmea é reduzida para uma gravidez de um botão no início da gestação, a AG no parto e o peso ao nascer nos montões reduzidos ainda são significativamente menores do que nos montões normalmente cultivados (27-31). Claramente, a redução fetal cirúrgica em humanos não é um processo aleatório, e se a posição fetal permitir, há seleção do menor feto para fetocídio, o que tenderia a favorecer o aumento do tamanho do feto remanescente, e o próprio procedimento pode afetar o crescimento do gêmeo remanescente. Da mesma forma, a redução fetal espontânea é mais provável de ocorrer em gestações nas quais há alguma patologia ou complicação subjacente, que pode afetar o crescimento do(s) feto(s) remanescente(s). No entanto, estas observações clínicas são semelhantes aos achados em estudos com animais, que incluíram controles falsos apropriados, e o fato de que a redução fetal no início da gestação não restaura completamente o crescimento fetal em animais experimentais ou humanos fornece evidências de que a trajetória de crescimento de fetos monotônicos e gêmeos não é inteiramente devida a reduções na disponibilidade de nutrientes no final da gestação, mas também é influenciada por fatores presentes no ambiente intra-uterino nas primeiras semanas de gestação, e muito antes do fornecimento de nutrientes seria esperado que fosse limitado ao crescimento fetal (32).

Como a trajetória de desenvolvimento dos gêmeos se compara com os monotons restritos ao crescimento?

Nos monotons, a IUGR tem sido associada a um desenvolvimento alterado de vários sistemas regulatórios chave, incluindo os eixos hipotalâmico-hipófise-adrenal (HPA) e glicose-insulina, e estas alterações desempenham um papel central na determinação do aumento do risco de doenças metabólicas e cardiovasculares nestes lactentes mais tarde na vida (2). A concepção gemelar também resulta em alteração do tempo de desenvolvimento desses eixos em comparação com as gestações monotônicas, embora não necessariamente da mesma forma que a IUGR em monotônicas.

IUGR monotônicas têm sido relatadas como tendo aumentado as concentrações de cortisol em comparação com suas contrapartes normalmente cultivadas, tanto em humanos quanto em modelos animais de grande porte. As concentrações de cortisol estão aumentadas nas ovelhas com crescimento restrito quando comparadas com os controles normalmente cultivados (33,34), e estudos de cordocentese também relataram concentrações mais elevadas de cortisol plasmático em fetos humanos IUGR nas semanas 18-38 de gestação (35). A natureza das adaptações do eixo HPA em gêmeos parece ser bem diferente daquela observada em monoítonos com restrição de crescimento. Em ovinos gêmeos, as concentrações de cortisol basal e ACTH são menores do que em solteiros (36,37) e essas diferenças persistem em resposta ao estresse agudo (38). Além disso, um desafio exógeno de ACTH provoca uma resposta de cortisol fetal embotada em gêmeos em comparação com singletons (37), enquanto a resposta adrenal a um desafio de ACTH em singletons IUGR aumenta em comparação com singletons normalmente cultivados (34).

Diferenças também são observadas no desenvolvimento do eixo glicose-insulina em ovinos fetal gêmeos em comparação com singletons IUGR. Em gêmeos, o desenvolvimento do pâncreas no final da gestação é avançado em comparação com singletons, como evidenciado por sua melhor resposta ao desafio da glicose no útero (37), e não há diferenças na tolerância à glicose entre cordeiros gêmeos pós-puberais e singletons (39). A IUGR em singletons, entretanto, está associada à redução da massa celular β e deficiências na secreção de insulina estimulada pelo glicosímetro antes e depois do nascimento (40). O cordeiro IUGR apresenta maior sensibilidade à insulina de todo o corpo ao metabolismo da glicose e ao crescimento da glicose no início da vida pós-natal, quando comparado com os singletons normalmente cultivados (41), e a abundância de receptores de insulina no músculo esquelético é aumentada tanto antes como depois do nascimento (42). Essa fase precoce de aumento da sensibilidade insulínica precede o desenvolvimento da disposição de insulina prejudicada tanto em estados basais quanto em estados desafiadores em homens adultos IUGR (43).

Periconcepcional origem da restrição do crescimento fetal em monômeros e gêmeos: Há evidências de que isso leva a alterações no crescimento e no desenvolvimento?

Os dados apresentados acima sugerem que a fisiologia da gestação tardia de gêmeos normalmente crescidos é diferente da do feto monotonelada IUGR. Isto talvez não seja surpreendente se considerarmos que a restrição de crescimento em gémeos parece ser estabelecida no início da gestação, em vez de ser consequência de stress ambiental que emerge muito mais tarde na gestação e interfere com a trajectória de crescimento existente. Há também evidências de estudos com animais que uma trajetória de crescimento e desenvolvimento, que é definida durante o período periconcepcional, pode alterar o crescimento e os resultados de desenvolvimento subseqüentes. A adrenal fetal parece ser particularmente sensível a insultos no período periconcepcional. MacLaughlin et al. (44) mostraram que a subnutrição periconcepcional na ovelha grávida resulta em relações alteradas entre crescimento adrenal e expressão da enzima esteroidogênica na gestação 55-56 d. Portanto, parece que sinais nutricionais/endocrinológicos para o embrião em desenvolvimento podem ter efeitos persistentes no desenvolvimento dos principais sistemas fisiológicos. O efeito dos insultos ambientais sobre o desenvolvimento da APP é provavelmente de particular importância no contexto de observações de longa data de que a glândula adrenal é altamente ativa durante a gestação precoce, após o que passa por um período de quiescência até a ativação do preparo, que se pensa ser importante para determinar o momento do parto (45,46).

Esta capacidade do ambiente vivenciado pelo embrião no momento da concepção para influenciar as trajetórias de desenvolvimento levanta a questão da existência de sinais específicos, ou combinações de sinais, que pressentem o ambiente do embrião inicial e determinam a trajetória de desenvolvimento do feto. Tais sinais parecem operar seguindo a subnutrição periconcepcional para resultar em alterações no crescimento e desenvolvimento detectáveis meses após o final do período de restrição nutricional (36). Sinais semelhantes podem estar presentes em gestações gémeas, mas não gestações de um só botão, por volta do momento da concepção, colocando o feto gémeo numa trajectória de crescimento e desenvolvimento diferente. Em apoio a isto, gémeos e monótons têm demonstrado respostas diferentes à subnutrição materna durante o período periconcepcional (47). A natureza destes sinais está ainda por estabelecer, e esta continua a ser uma via importante para futuras pesquisas.

Uma possibilidade é a modificação epigenética do genoma embrionário/fetal (48). A subnutrição periconcepcional tem sido demonstrada em vários estudos para resultar na metilação alterada da região promotora do igf2/h19 na adrenal fetal (49), fígado (50) e hipotálamo (51), sugerindo o impacto do ambiente embrionário precoce sobre o estado epigenético posterior em uma gama de tecidos fetais. O papel potencial das modificações epigenéticas em gestações gêmeas na explicação dos diferentes perfis de crescimento e desenvolvimento intra-uterino de fetos gêmeos e monotônicos foi destacado por um estudo recente (Stevens, Challis, Bloomfield e White, dados inéditos) demonstrando a metilação alterada e a acetilação histonal no núcleo arqueado do hipotálamo em fetos gêmeos em comparação com monotônicos. Isto sugere que alterações epigenéticas similares também podem estar presentes em tecidos que desempenham um papel importante no crescimento fetal. Modificações epigenéticas no promotor igf2/h19 estão associadas ao crescimento fetal alterado (52); entretanto, se a metilação alterada ou a acetilação histonal dentro deste, ou de outros loci, contribui para o perfil de crescimento gestacional alterado em fetos gêmeos permanece desconhecido e representa uma questão importante para pesquisas futuras.