Produção de Hemoglobina
Mudanças de desenvolvimento na produção das várias hemoglobinas são observadas na Figura 116-7. Antes do início da formação de outras cadeias, cadeias de globina não pareadas podem formar tetrâmeros, resultando na presença de ε4.120 Quase imediatamente depois, inicia-se a produção das cadeias α e ζ, e formam-se as hemoglobinas Gower 1 (ζ2-ε2), Gower 2 (α2-ε2) e Portland I (ζ2-γ2).121 Em 5 a 6 semanas de gestação, as hemoglobinas Gower 1 e Gower 2 constituem 42% e 24% do total da hemoglobina, respectivamente, sendo a hemoglobina fetal (α2-γ2) o restante. Em 14 a 16 semanas, a hemoglobina F constitui 50% do total da hemoglobina e, em 20 semanas, forma mais de 90% da hemoglobina.122.123 São encontradas pequenas quantidades de hemoglobina A (α2-β2), a partir de 6 a 8 semanas de gestação. O aumento da produção da cadeia β entre 12 e 20 semanas de gestação é responsável pelo aumento súbito da quantidade de hemoglobina A encontrada no final do primeiro trimestre de gestação. Os tetrâmeros das cadeias γ (γ4, ou hemoglobina Barts) e das cadeias β (β4, ou hemoglobina H) podem ser encontrados em condições nas quais a síntese da cadeia α está prejudicada ou ausente, como as síndromes de talassemia α.
p>a hemoglobina fetal é facilmente distinguida imunologicamente e bioquimicamente da hemoglobina adulta. A característica fisiológica mais significativa da hemoglobina fetal é a diminuição da interação com o 2,3-difosfoglicérato (2,3-DPG). O 2,3-DPG liga-se à desoxi-hemoglobina em uma cavidade entre as cadeias β e estabiliza a forma de desoxigenação da hemoglobina, resultando em uma menor afinidade hemoglobina-oxigênio. 2,3-DPG liga-se menos eficazmente às cadeias γ-globina, devido à diferente sequência de aminoácidos na cadeia nãoα. Consequentemente, o 2,3-DPG não reduz a afinidade ao oxigênio da hemoglobina F tanto quanto a da hemoglobina A.
Outras diferenças nas propriedades físicas existem entre a hemoglobina fetal e a adulta. A hemoglobina F é mais solúvel em tampão fosfato forte do que a hemoglobina A.101 A hemoglobina F é oxidada à metemoglobina mais facilmente do que a hemoglobina A, e tem uma afinidade consideravelmente maior pelo oxigênio do que a hemoglobina adulta, como resultado de diferenças na ligação a 2,3-DPG. A hemoglobina fetal é resistente à eluição ácida, o que permite diferenciar as células que contêm hemoglobina fetal das células que contêm hemoglobina A.101
O total das cadeias γ no sangue do feto e recém-nascido compreende 70% a 80% das cadeias Gγ. Esta fração cai para cerca de 40% por 5 meses de idade. Essa diferença única na produção da cadeia Gγ encontrada no feto ajuda a distinguir a hematopoiese fetal daquela encontrada em vida posterior. Sob estresse o bebê mais velho e o adulto revertem para esta forma intra-uterina de estrutura de hemoglobina fetal. Isso ocorre freqüentemente em estados leucêmicos em crianças e adultos e também em outras condições.124,125 O atraso na troca da hemoglobina F pela hemoglobina A tem sido observado em condições de hipoxia materna126 , em bebês pequenos para sua idade gestacional127 e em bebês de mães diabéticas.128,129 Níveis elevados de hemoglobina fetal podem ter efeitos protetores em alguns estados da doença, e muitas pesquisas foram feitas para identificar a transição da hemoglobina fetal para a adulta, a fim de “ligar” γ – expressão do gene da globina e aumentar a produção de hemoglobina fetal.130 Os reguladores envolvidos na produção de hemoglobina F incluem linfoma de células B/leucemia 11A, proteína protooncogênica da mieloblastose e fator tipo Krüppel 1. Além disso, os microRNAs 15a e 16-1 desempenham um papel na regulação gênica.
O declínio pós-parto da produção de hemoglobina fetal e da distribuição intercelular das hemoglobinas fetal e adulta tem sido extensivamente examinado durante os primeiros meses de vida. Imediatamente após o nascimento, há um breve aumento na concentração de hemoglobina F, seguido por um declínio constante (Figura 116-8). Estudos da distribuição intercelular da hemoglobina F, usando a técnica de solução ácida relativamente insensível, mostraram que durante os primeiros meses de vida a distribuição da hemoglobina F é bastante heterogênea. Aos 3 meses, a distribuição da hemoglobina F torna-se bimodal, com populações de células que contêm hemoglobina F resistente a ácidos e populações de células “fantasmas” adultas. Essas observações sugerem que as células que contêm hemoglobina fetal são substituídas por uma população de células contendo hemoglobina adulta durante o período pós-natal precoce.
Alterações encontradas ocorrem nas taxas de produção de hemácias imediatamente antes do nascimento e durante os primeiros meses após o nascimento. Com base no peso corporal, a produção de eritrócitos durante os últimos meses de gestação é significativamente maior em comparação com a da vida adulta. Imediatamente após o nascimento, a eritropoiese é consideravelmente reduzida, presumivelmente como uma adaptação ao ambiente extra-uterino, e a produção de eritrócitos ocorre a um nível baixo durante as primeiras semanas de vida. Os estudos sintéticos da cadeia globina mostram claramente que há um declínio constante e linear na síntese da cadeia γ durante o período de redução da eritropoiese neonatal. Os eritrópoles recém-sintetizados que aparecem na circulação quando a eritropoiese recomeça contêm predominantemente hemoglobina adulta. Essas observações podem explicar o pequeno platô na proporção de hemoglobina fetal (mas não níveis absolutos) após o nascimento e o aparecimento de células predominantemente adultas contendo hemoglobina durante o segundo e terceiro meses de vida. Esses achados, juntamente com os resultados das análises da distribuição intercelular da hemoglobina fetal e adulta por métodos imunológicos sensíveis, sugerem, embora não comprovem, que a transição da produção de hemoglobina fetal para adulta ocorre na mesma população eritrocitária. Esta conclusão também é consistente com os padrões de produção fetal e da cadeia β nas colônias de glóbulos vermelhos cultivadas a partir do sangue neonatal.131
Estudos mostram que o tipo de cadeias de globina produzidas em diferentes estágios de desenvolvimento não estão intimamente relacionadas com o local de eritropoiese. Parece que as cadeias ζ e ε são sintetizadas tanto em linhas celulares primitivas como definitivas. Além disso, a mudança da cadeia γ para a cadeia β ocorre de forma síncrona em todo o fígado e medula óssea durante os últimos estágios de desenvolvimento fetal. A transição da síntese da cadeia γ para a cadeia β está mais estreitamente relacionada à idade pós-concepcional e não à idade cronológica.124 Assim, lactentes prematuros continuam a sintetizar quantidades relativamente grandes de cadeias γ (e hemoglobina fetal) até as 40 semanas de gestação.