Coreg

MENNYI MELLÉKHATÁSOK

Klinikai vizsgálatok tapasztalatai

Mivel a klinikai vizsgálatokat igen eltérő körülmények között végzik, egy gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt mellékhatások aránya nem hasonlítható össze közvetlenül egy másik gyógyszer klinikai vizsgálataiban megfigyelt arányokkal, és nem feltétlenül tükrözi a gyakorlatban megfigyelt arányokat.

A COREG biztonságosságát értékelték szívelégtelenségben (enyhe, közepes és súlyos) szenvedő alanyoknál, szívinfarktust követő bal kamrai diszfunkcióban szenvedő alanyoknál és magas vérnyomásban szenvedő alanyoknál. A megfigyelt mellékhatásprofil összhangban volt a gyógyszer farmakológiájával és a klinikai vizsgálatokban részt vevő alanyok egészségi állapotával. Az e betegcsoportok mindegyikénél jelentett nemkívánatos eseményeket az alábbiakban közöljük. Kizárták azokat a nemkívánatos eseményeket, amelyeket túl általánosnak tartottak ahhoz, hogy informatívak legyenek, valamint azokat, amelyek ésszerűen nem hozhatók összefüggésbe a gyógyszer alkalmazásával, mivel a kezelt állapothoz kapcsolódtak, vagy nagyon gyakoriak a kezelt populációban. A nemkívánatos események aránya általában hasonló volt a demográfiai alcsoportokban (férfiak és nők, idősek és nem idősek, feketék és nem feketék).

Szívelégtelenség

A COREG biztonságosságát szívelégtelenségben világszerte több mint 4500 alanyon értékelték, akik közül több mint 2100-an vettek részt placebo-kontrollált klinikai vizsgálatokban. A placebokontrollált klinikai vizsgálatokban a teljes kezelt populáció körülbelül 60%-a kapott COREG-et legalább 6 hónapig, 30%-a pedig legalább 12 hónapig. A COMET vizsgálatban 1511 enyhe vagy közepesen súlyos szívelégtelenségben szenvedő személyt kezeltek COREGgel legfeljebb 5,9 évig (átlag: 4,8 év). Mind az enyhe és közepesen súlyos szívelégtelenséggel végzett amerikai klinikai vizsgálatokban, amelyekben a COREG legfeljebb 100 mg-os napi adagját (n = 765) hasonlították össze placebóval (n = 437), mind a súlyos szívelégtelenséggel végzett multinacionális klinikai vizsgálatban (COPERNICUS), amelyben a COREG legfeljebb 50 mg-os napi adagját (n = 1156) hasonlították össze placebóval (n = 1133), a mellékhatások miatti megszakítás aránya hasonló volt a karvedilol és a placebo alanyoknál. A placebokontrollált klinikai vizsgálatokban az egyetlen, 1%-nál nagyobb és a karvedilol esetében gyakrabban előforduló megszakítási ok a szédülés volt (1,3% a karvedilolon, 0,6% a placebón a COPERNICUS vizsgálatban).

Az 1. táblázat az Egyesült Államokban placebokontrollált klinikai vizsgálatokban részt vevő enyhe és közepes szívelégtelenségben szenvedő, valamint a COPERNICUS vizsgálatban részt vevő súlyos szívelégtelenségben szenvedő alanyoknál jelentett mellékhatásokat mutatja. A táblázat azokat a nemkívánatos eseményeket mutatja, amelyek a gyógyszerrel kezelt alanyoknál gyakrabban fordultak elő, mint a placebóval kezelteknél, és amelyek előfordulási gyakorisága a karvedilollal kezelt alanyoknál az ok-okozati összefüggéstől függetlenül meghaladta a 3%-ot. A vizsgálati gyógyszeres expozíció mediánja 6,3 hónap volt mind a carvedilollal, mind a placebóval kezelt alanyok esetében az enyhe és közepes szívelégtelenséget vizsgáló vizsgálatokban, és 10,4 hónap a súlyos szívelégtelenségben szenvedő alanyok vizsgálatában. A hosszú távú COMET vizsgálatban megfigyelt COREG mellékhatásprofil általában hasonló volt az amerikai szívelégtelenségi vizsgálatokban megfigyeltekhez.

1. táblázat. A COREG-nél gyakrabban előforduló nemkívánatos események (%), mint a placebónál az Egyesült Államokban végzett, enyhe vagy közepes mértékű szívelégtelenségben (HF) szenvedő alanyok körében. Szívelégtelenséggel kapcsolatos vizsgálatokban vagy a COPERNICUS vizsgálatban részt vevő súlyos szívelégtelenségben szenvedő alanyoknál (előfordulási gyakoriság >3% a karvedilollal kezelt alanyoknál, Függetlenül az oki összefüggéstől)

Testrendszer/nemkívánatos esemény	Mild-to-…Moderate HF		Severe HF
	COREG (n = 765)	Placebo (n = 437)	COREG (n = 1,156)	Placebo (n = 1,133)
Body as a Whole
Asthenia	7	7	11	9
Fatigue	24	22	–	–
Digoxin level increased	5	4	2	1
Edema generalized	5	3	6	5
Edema dependent	4	2	–	–
Cardiovascular
Bradycardia	9	1	10	3
Hypotension	9	3	14	8
Syncope	3	3	8	5
Angina pectoris	2	3	6	4
Central Nervous System
Dizziness	32	19	24	17
Headache	8	7	5	3
Gastrointestinal
Diarrhea	12	6	5	3
Nausea	9	5	4	3
Vomiting	6	4	1	2
Metabolic
Hyperglycemia	12	8	5	3
Weight increase	10	7	12	11
BUN increased	6	5	–	–
NPN increased	6	5	–	–
Hypercholesterolemia	4	3	1	1
Edema peripheral	2	1	7	6
Musculoskeletal
Arthralgia	6	5	1	1
Respiratory
Cough increased	8	9	5	4
Rales	4	4	4	2
Vision
Vision abnormal	5	2	–	–

Cardiac failure and dyspnea were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

A következő nemkívánatos eseményeket jelentették 1%-nál nagyobb, de legfeljebb 3%-os gyakorisággal, illetve a COREG esetében gyakrabban vagy az amerikai placebo-kontrollált vizsgálatokban enyhe vagy közepes mértékű szívelégtelenségben szenvedő alanyoknál, vagy a COPERNICUS vizsgálatban súlyos szívelégtelenségben szenvedő alanyoknál.

1%-nál nagyobb és 3%-nál kisebb vagy azzal egyenlő gyakoriságú előfordulások

Szervezet mint egész: Allergia, rossz közérzet, hipovolémiás állapot, láz, lábödéma.

Kardiovaszkuláris: Folyadék-túlterhelés, poszturális hipotenzió, súlyosbodott angina pectoris, AV-blokk,palpitáció, hipertónia.

Centrális és perifériás idegrendszer:

Gasztrointesztinális: hipesztézia, szédülés, paresztézia.

Gasztrointesztinális:

Máj és epeúti rendszer: Meléna, parodontitis.

Máj és epeúti rendszer: SGPT emelkedett, SGOT emelkedett.

Metabolikus és táplálkozási: Hyperurikaemia, hypoglikémia, hyponatremia, emelkedett alkalifoszfatáz, glikozuria, hypervolémia, diabetes mellitus, GGT emelkedett, fogyás,hyperkalaemia, kreatinin emelkedett.

Muszkuloszkeletális: Izomgörcsök.

Hártyavérzés, vérzés és véralvadás:

Pszichiátriai: Szomnolencia.

Reproduktív, férfi: Impotencia.

Speciális érzékszervek:

Húgyúti rendszer: Veseelégtelenség, albuminuria, hematuria.

Myocardialis infarktust követő bal kamrai diszfunkció

A CAPRICORN vizsgálatban, amelyben 969 alany kapottCOREG-t és 980 placebót, a CAPRICORN vizsgálatban vizsgálták a biztonságosságot akut myocardialis infarktust túlélőknél, akik bal kamrai diszfunkcióval rendelkeztek. Az alanyok körülbelül 75%-a legalább 6 hónapig, 53%-a pedig legalább 12 hónapig kapta a COREG-et. Az alanyokat átlagosan 12,9 hónapig, illetve 12,8 hónapig kezelték a COREGgel, illetve a placebóval.

A CAPRICORN vizsgálatban a COREGgel kapcsolatban jelentett leggyakoribb nemkívánatos események megegyeztek a gyógyszer profiljával az amerikai szívelégtelenségi vizsgálatokban és a COPERNICUS vizsgálatban. Az egyetlen további, a CAPRICORN vizsgálatban a vizsgálati alanyok több mint 3%-ában jelentett és a karvedilolnál gyakrabban jelentett nemkívánatos esemény a légszomj, a vérszegénység és a tüdőödéma volt. A következő nemkívánatos eseményeket jelentették 1%-nál nagyobb, de legfeljebb 3%-os gyakorisággal és gyakrabban a COREG esetében: influenzaszindróma, cerebrovaszkuláris baleset, perifériás érrendszeri zavar, hipotónia, depresszió, gyomor-bélrendszeri fájdalom, artritisz és köszvény. A nemkívánatos események miatti megszakítások általános aránya hasonló volt mindkét vizsgálati csoportban. Ebben az adatbázisban az egyetlen, 1%-nál nagyobb és a karvedilolon gyakrabban előforduló megszakítási ok a hipotenzió volt (1,5% a karvedilolon, 0,2% a placebón).

Hypertónia

A KOREG biztonságosságát a magas vérnyomásban több mint 2193 alanyon értékelték az amerikai klinikai vizsgálatokban és 2976 alanyon a nemzetközi klinikai vizsgálatokban. A teljes kezelt populáció körülbelül 36%-a kapott COREG-et legalább 6 hónapig. A COREG-kezelés során jelentett mellékhatások többsége enyhe vagy közepes súlyosságú volt. Az Egyesült Államokban végzett kontrollált klinikai vizsgálatokban, amelyekben a COREG-et legfeljebb 50 mg-os dózisban (n = 1142) közvetlenül összehasonlították a placebóval (n = 462), a COREG-et kapó alanyok 4,9%-a hagyta abba a kezelést mellékhatások miatt, szemben a placebót kapó alanyok 5,2%-ával. Bár összességében nem volt különbség a megszakítási arányokban, a karvedilolcsoportban gyakoribb volt a megszakítás poszturális hipotenzió miatt (1% versus 0). Az amerikai placebokontrollált vizsgálatokban a nemkívánatos események általános előfordulási gyakorisága a COREG adagjának növekedésével nőtt. For individual adverse events this could only be distinguished for dizziness, which increased in frequency from 2% to 5% as total daily dose increased from 6.25 mg to 50 mg.

Table 2 shows adverse events in U.S. placebo-controlled clinical trials for hypertension that occurred with an incidence of greater than or equal to 1% regardless of causality and that were more frequent in drug-treated subjects than placebo-treated subjects.

Table 2. Adverse Events (%) Occurring in U.S. Placebo-Controlled Hypertension Trials (Incidence ≥1%, Regardless of Causality)a

Body System/ Adverse Event	COREG (n = 1,142)	Placebo (n = 462)
Cardiovascular
Bradycardia	2	–
Postural hypotension	2	–
Peripheral edema	1	–
Central Nervous System
Dizziness	6	5
Insomnia	2	1
Gastrointestinal
Diarrhea	2	1
Hematologic
Thrombocytopenia	1	–
Metabolic
Hypertriglyceridemia	1	–
a Shown are events with rate >1% rounded to nearest integer.

Dyspnea and fatigue were also reported in these trials, but the rates were equal or greater in subjects who received placebo.

A következő, fentebb le nem írt mellékhatásokról számoltak be, mint a COREG-gel valószínűleg vagy valószínűsíthetően összefüggő eseményekről a COREG-gel végzett világméretű nyílt vagy kontrollált vizsgálatokban magas vérnyomásban vagy szívelégtelenségben szenvedő alanyokon.

0,1%-nál nagyobb és 1%-nál kisebb vagy azzal egyenlő előfordulási arány

Szív- és érrendszeri: Perifériás iszkémia, tachikardia.

Centrális és perifériás idegrendszer:

Gasztrointesztinális: (a magas vérnyomásos betegek 0,2%-ának és a szívelégtelenségben szenvedő betegek 0,4%-ának a kezelését a májenzimek emelkedése miatt abbahagyták) .

Pszichiátriai: Bilirubinémia, emelkedett májenzimek: Idegesség, alvászavar, súlyosbodott depresszió, koncentrációzavar,kóros gondolkodás, paroniria, érzelmi labilitás.

Légzőrendszer: Asztma .

Reproduktív, férfi: Csökkent libidó.

Bőr és függelékek: Viszketés, bőrkiütés erythemás, kiütés makulopapulózus, kiütés psoriaform,fényérzékenységi reakció.

Speciális érzékszervek:

Húgyúti rendszer:

Autonómiai idegrendszer: A vizeletürítés gyakorisága megnövekedett.

Autonómiai idegrendszer: A vizeletürítés gyakorisága megnövekedett: Szájszárazság, fokozott izzadás.

Metabolikus és táplálkozási: Hypokalaemia, hypertrigliceridémia.

Hematológiai: Vérszegénység, leukopénia.

A következő eseményeket 0-nál kisebb vagy azzal egyenlő számban jelentették.Az alanyok 1%-a fordult elő, és potenciálisanjelentősek: teljes AV-blokk, bundle branch block, myocardialis ischaemia, cerebrovasculardisorder, görcsök, migrén, neuralgia, paresis, anafilaktoid reakció, alopecia, exfoliativedermatitis, amnézia, GI-vérzés, bronchospasmus, tüdőödéma, csökkent hallás, légúti alkalózis, emelkedett BUN, csökkent HDL, pancytopenia és atípusos limfociták.

Laboratóriumi eltérések

A COREG-kezelés során a szérum transzaminázok (ALT vagy AST) visszafordíthatatlan emelkedését figyelték meg. A kontrollált klinikai vizsgálatok során megfigyelt transzamináz-emelkedések (a normális felső határérték 2-3-szorosa) aránya általában hasonló volt a COREG-gel és a placebóval kezelt alanyok között. A COREG alkalmazásakor azonban megfigyeltek olyan transzamináz-emelkedéseket, amelyeket az ismételt vizsgálat megerősített. Egy súlyos szívelégtelenségben végzett hosszú távú, placebo-kontrollált vizsgálatban a COREG-gel kezelt alanyok májtranszaminázainak értékei alacsonyabbak voltak, mint a placebóval kezelt alanyoké, valószínűleg azért, mert a COREG által kiváltott szívműködés javulása kisebb májtúltengéshez és/vagy jobb májvéráramláshoz vezetett.

A COREG nem járt a szérum kálium, az összes triglicerid, az összes koleszterin, a HDL-koleszterin, a húgysav, a vér karbamid nitrogénje vagy a kreatinin klinikailag jelentős változásával. A hipertóniás betegeknél nem észleltek klinikailag releváns változásokat az éhomi szérumglükózban; a szívelégtelenséggel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban az éhomi szérumglükózt nem értékelték.

Marketing utáni tapasztalatok

A COREG forgalomba hozatalt követő alkalmazása során a következő mellékhatásokat azonosították. Mivel ezeket a reakciókat önként jelentették egy bizonytalan méretű populációból, nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni a gyakoriságukat vagy megállapítani az okozati összefüggést a gyógyszer-expozícióval.

Vér- és nyirokrendszeri rendellenességek

Aplasztikus anémia.

Immunrendszeri rendellenességek

Túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakciók, angioödéma, urtikária).

Renal And Urinary Disorders

Urinary incontinence.

Respiratory, Thoracic, And Mediastinal Disorders

Interstitial pneumonitis.

Skin And Subcutaneous Tissue Disorders

Stevens-Johnson syndrome, toxic epidermal necrolysis, erythema multiforme.

Read the entire FDA prescribing information for Coreg (Carvedilol)