Dramatic Response of Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma to Nivolumab Combined with Anlotinib: A Case Report

Abstract

A pulmonális szarkomatoid karcinóma (PSC) a nem kissejtes tüdőrák egy ritka altípusa, amely a hagyományos kemo- és sugárterápiával szemben rezisztens, rossz prognózisú. Korlátozott esetleírások szerint a magas PD-L1-expressziójú PSC betegeknél általában jó választ mutattak az immunterápiára. A következőkben a PSC gyors kiújulásának esetéről számolunk be a posztoperatív adjuváns kemoterápia során egy 62 éves, volt dohányos férfi esetében. A betegnek magas PD-L1-expressziója (tumorarányos pontszám: 90%) és KRAS exon 2 mutációja volt. A nivolumabot anlotinibbal kombinálva szinkronban adták. A klinikai tünetek fokozatosan enyhültek, és a képalkotó eljárásokon végzett válaszértékelés 8 hét után részleges választ mutatott. Ez az eset azt sugallja, hogy az anlotinib antiangiogén szerrel kombinált immunterápia ígéretes stratégia lehet a PSC betegek kezelésére.

© 2020 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Bevezetés

A tüdőszarkomatoid karcinóma (PSC) a rosszul differenciált nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) ritka és agresszív altípusa, amely az elsődleges tüdőrákok kevesebb mint 1%-át teszi ki . A PSC a radikális műtétet követően nagyobb eséllyel esik vissza, és jellemzően rezisztens a hagyományos kemoterápiára és sugárkezelésre, rossz prognózissal. A műtéti úton eltávolított PSC teljes túlélésének mediánja jelentősen rövidebb, mint az egyidejűleg műtéti úton eltávolított NSCLC-é (24 vs. 42 hónap) . Az első vonalbeli kemoterápiában részesülő előrehaladott vagy áttétes PSC esetében pedig a progressziómentes túlélés és az OS mediánja 2 és 6,3 hónap volt .

Noha a klinikailag elérhető molekuláris célpontok, mint az EGFR mutáció, az ALK átrendeződés és a MET exon 14 mutáció a jelentések szerint reagálnak a megfelelő célzott terápiára, a rendelkezésre álló célzott gyógyszerek által célzott teljes driver gén előfordulása viszonylag alacsony a PSC betegeknél . Az immunellenőrzési pontgátlókkal (ICI) végzett immunterápia az NSCLC-ben ajánlott terápiás menetrend, amely jobb túlélési előnyöket mutat. A magas PD-L1 expresszió és a tumor mutációs terhe miatt általában az immunterápia sikeres kezeléséről PSC betegeknél korlátozott esetjelentésekben számoltak be . Továbbá néhány klinikai vizsgálat az antiangiogén terápiával kombinált immunterápia biztató tumorellenes aktivitását mutatta . A 2019-es tüdőrák-világkonferencián (WCLC) pedig egy I. fázisú klinikai vizsgálat előzetes eredményei azt mutatták, hogy az objektív válaszarány (ORR) 72,7% volt 22 NSCLC-s betegnél, akik első vonalbeli immunterápiát kaptak szintilimabbal kombinált immunterápiával és orális antiangiogén szerrel (anlotinib).

A jelen tanulmányban egy PSC-beteg sikeres kezeléséről számolunk be nivolumabbal és anlotinibbal kombinált nivolumabbal.

Az esetleírás

Egy 62 éves, 30 éves dohányzási múlttal rendelkező férfi 2018 decemberében köhögés és hemoptysis tünetei miatt került kórházba egy helyi egészségügyi intézménybe. Teljes körű vizsgálat és értékelés után bal oldali teljes pneumonectomiát, részleges pericardiectomiát és nyirokcsomó-disszekciót végeztek torakoszkópon keresztül. A műtétet követően PSC-t diagnosztizáltak nála (pT4N1M0 IIIA stádium). A tüdőrákkal kapcsolatos génvizsgálat újgenerációs szekvenálással KRAS exon 2 mutációt mutatott ki. 2019 januárjától áprilisáig négy ciklusban docetaxellel és ciszplatinnal kezelték. A posztoperatív adjuváns kemoterápia időszakában februárban a bal felső hátsó karon egy fokozatosan növekvő szubkután csomót talált, ami a teljes bal felső kar ödémáját és fájdalmát eredményezte. Ezt követően májusban ismét egy fájdalommentes szubkután csomót talált az alhasban. A bal felkaron lévő szubkután csomó excíziós biopsziája és a hasi szubkután csomó tűbiopsziája egyaránt szarkomatoid karcinómát mutatott ki.

2019 júniusában további kezelésre beutalták abba a kórházba, ahol dolgozom. A PD-L1-expresszió 90%-os tumorarányos pontszámot (TPS) mutatott a 22C3 anti-PD-L1 antitest klón használatával. A képalkotó vizsgálat lokális recidívát mutatott a mellkasban és többszörös távoli áttéteket, amelyek a hilum területét, a retroperitoneumot, a mesenteriumot, a hasfalat stb. érintették (1A-D ábra). Június óta nivolumabbal (180 mg, q2w) és anlotinabbal (12 mg p.o. qd, 1-14. nap, 21 nap ciklusonként) kezelték. A részleges választ (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors ver. 1.1) 8 héttel az első kombinációs terápia után komputertomográfiával igazolták (1E-H ábra). Eközben a gyomorfájás és a bal felkar ödémája és fájdalma enyhült. A bőr alatti csomó csaknem visszafejlődött. Az anlotinib-kezelést azonban 2019 novemberében enyhe orális mukozitisz miatt abbahagyta. Most menetrendszerűen folytatta az immunterápiát nivolumabbal.

Megbeszélés

A jelenlegi 2015-ös WHO-osztályozás szerint, A PSC-t rosszul differenciált, legalább 10%-ban orsósejteket és/vagy óriássejteket tartalmazó NSCLC-ként vagy kizárólag orsó- és óriássejteket tartalmazó karcinómaként definiálják, amelynek öt szövettani altípusa van, köztük pleomorf karcinóma, orsósejtes karcinóma, óriássejtes karcinóma, karcinoszarkóma és blastóma . A PSC gyakoribb a jelenlegi vagy korábbi férfi dohányosok körében.

Előfordult esetünkben a beteg KRAS génmutációt hordozott. Néhány korábbi tanulmány nagy áteresztőképességű szekvenálási technológia segítségével elemezte a PSC mutációs profilját. Fallet és munkatársai 81 beteg sebészi biopsziájának vizsgálata után a leggyakoribb mutációk a KRAS (27,2%), az EGFR (22,2%) és a TP53 (22,2%) voltak. Emellett Lococo és munkatársai az összesen 49 beteg 55%-ánál TP53-mutációt, 39%-ánál pedig KRAS-mutációt fedeztek fel. A korlátozott esetszám és az eltérő szekvenálási panel ellenére a TP53 és KRAS mutációk gyakoriak a PSC betegeknél, és a KRAS mutációk jelenléte általában rossz prognózist jósol . A jelen KRAS-mutációval rendelkező beteg az adjuváns kemoterápia során gyorsan visszaesett, ami erős agresszivitásra utal. Bár a KRAS-mutációt célzó klinikai terápiás lehetőség nem áll rendelkezésre, jelenleg számos új, a KRAS-mutációt célzó inhibitor van klinikai vizsgálatban, ami azt jelzi, hogy a molekuláris célzott terápia a jövőben lehetséges stratégia a KRAS-mutáns PSC betegeknél .

Az immunterápia korában a PD-1/PD-L1-et célzó ICI-k voltak a standard és preferált terápiás stratégia az NSCLC-ben. Továbbá a PD-L1 expressziója a tumorszövetben az immunterápia hatékonyságának előrejelzésére szolgáló általános és optimális biomarker. Yang és munkatársai arról számoltak be, hogy 148 PSC-beteg 36,5%-a volt pozitív PD-L1-re, a pozitív definíció szerint a TPS ≥1%. Naito és munkatársai szintén kimutatták, hogy 35 PSC-beteg mintegy 91%-ának volt pozitív PD-L1-expressziója (TPS ≥1%) és 60%-ának magas PD-L1-expressziója (TPS ≥50%). Egy francia tanulmány szerint 19 rendelkezésre álló PSC-mintából csak 1 volt negatív PD-L1-expresszióra (TPS ≤5%). Eközben a tumormutációs teher (TMB), egy másik prediktív biomarker, 7/8 PSC-betegnél magas volt (TMB ≥10 mutáció/megabázis). A tumorba beszivárgó limfociták a tumor mikrokörnyezetében szintén befolyásolják az immunterápiára adott választ. Vieira és munkatársai kimutatták, hogy az immunsejt-infiltráció, beleértve a CD3+ T-sejteket és a CD163+ makrofágokat, magasabb volt PSC-ben, mint NSCLC-ben. Ezenkívül ez a tanulmány kimutatta, hogy a PD-L1 expressziója a PSC-ben magasabb volt, mint az NSCLC-ben (az esetek 53 vs. 20%-a). A PD-L1 expresszió prevalenciája azonban ≥1%-os határértékkel 56%-ot is elérhetett 731 NSCLC-s betegnél . A PD-L1 expresszió különböző vizsgálatokban tapasztalt változatossága a különböző antitestklónoknak és pozitivitási küszöbértékeknek, valamint a tumor heterogenitásának tulajdonítható. Esetünkben a PD-L1 expresszió nagyon magas volt (TPS = 90%).

A hagyományos kemoradioterápia időszakában a Nemzeti Rák Adatbázis felhasználásával készült tanulmány kimutatta, hogy a PSC-s betegek túlélési eredményei rosszabbak az NSCLC más altípusaihoz képest . Ebből a nagy adatbázisból a medián OS 16,9 hónap volt az I-II. stádiumú PSC-ben, 5,8 hónap a III. stádiumban és 5,4 hónap a IV. stádiumban. Maneenil és munkatársai szintén kimutatták, hogy 127 elemzett, I-IV. stádiumú PSC-beteg esetében a medián OS 9,9 hónap volt, közülük 25 beteg részesült palliatív kemoterápiában, az ORR 8% volt. E korai tanulmányok alapján a PSC rezisztens a kemoterápiával szemben, és rossz prognózissal jár. A rendelkezésre álló klinikai gyógyszerek által megcélzott negatív driver génnel rendelkező PSC betegek esetében azonban korlátozott számú esetjelentés mutatott sikeres kezelést és hosszú távú választ ICI-kkel a PSC ritkasága ellenére. Egy 37 PSC-beteget vizsgáló, második vonalban vagy azon túl alkalmazott immunterápiával végzett vizsgálatban az ORR 40,5% volt, a medián OS pedig 12,7 hónap . A betegek egyharmadánál azonban, beleértve a magas PD-L1-expressziójú vagy KRAS-mutációval rendelkező alcsoportot is, 2 hónapon belül korai progresszió következett be. Jelen esetben a nivolumabbal végzett immunterápia alapján szinkronban adták az anlotinibet. A VEGFR jelátvitel módosíthatja az immunválaszt a tumor T-sejtes infiltrációjának csökkentésével és a szuppresszív immunsejtek, például a szabályozó sejtek és a myeloid származású szuppresszor sejtek növelésével, ami végül immunszuppresszív tumoros mikrokörnyezethez vezet . Az anlotinib mint új, többcélú antiangiogén szer, amely elsősorban a VEGFR-t, az EGFR-t és a PDGFR-t célozza, a kínai élelmiszer- és gyógyszerhatóság engedélyezte az előrehaladott NSCLC harmadik vonalbeli kezelésére. Ezért az anlotinib az immunterápiával kombinálva szinergikusan hathat a tumorra és javíthatja a betegek hatékonyságát. Éppen a mi esetünkben a kombinált kezelésben részesülő PSC-beteg korai részleges, mindmáig tartó választ mutatott.

Következtetések

Végeredményben, tudomásunk szerint ez az első jelentés, amely a nivolumab és anlotinib kombinált kezelésére adott jó választ mutatja PSC-ben. Az anlotinib antiangiogén szerrel kombinált immunterápia potenciálisan ígéretes stratégia lehet a PSC-betegek kezelésére. But further studies in more cases will be required to confirm the efficacy and safety of immunotherapy combined with anlotinib for PSC.

Statement of Ethics

The patient provided consent of the use of information for publication.

Disclosure Statement

The authors report no conflicts of interest in this work.

Funding Sources

No funding sources.

Author Contributions

Caibao Jin was responsible for writing the manuscript. Bin Yang mainly participated in manuscript revision.

Rahouma M, Kamel M, Narula N, Nasar A, Harrison S, Lee B, et al. Pulmonary sarcomatoid carcinoma: an analysis of a rare cancer from the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. Eur J Cardiothorac Surg. 2018;53(4):828-34.

Vieira T, Girard N, Ung M, Monnet I, Cazes A, Bonnette P, et al. Efficacy of First-Line Chemotherapy in Patients with Advanced Lung Sarcomatoid Carcinoma. J Thorac Oncol. 2013;8(12):1574-7.

Külső források

• Crossref (DOI)

Chen X, Zhang Y, Lu J, Xu C, Liang J, Wang F, et al. Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma with ALK Rearrangement: Gyakoriság, klinikai-patológiai jellemzők és ALK-gátlóra adott válasz. Transl Oncol. 2017;10(2):115-20.

External Resources

• Crossref (DOI)

Vuong HG, Ho ATN, Altibi AMA, Nakazawa T, Katoh R, Kondo T. Clinicopathological implications of MET exon 14 mutations in non-small cell lung cancer – A systematic review and meta-analysis. Lung Cancer. 2018;123:76–82.

External Resources

• Crossref (DOI)

Sukrithan V, Sandler J, Gucalp R, Gralla R, Halmos B. Immune Checkpoint Blockade Is Associated with Durable Responses in Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma. Clin Lung Cancer. 2019;20(3):e242–6.

External Resources

• Crossref (DOI)

Liang H, Wang M. Prospect of immunotherapy combined with anti-angiogenic agents in patients with advanced non-small cell lung cancer. Cancer Manag Res. 2019;11:7707–19.

External Resources

• Crossref (DOI)

Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG, Yatabe Y, Austin JHM, Beasley MB, et al. The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification. J Thorac Oncol. 2015;10(9):1243–60.

External Resources

• Crossref (DOI)

Fallet V, Saffroy R, Girard N, Mazieres J, Lantuejoul S, Vieira T, et al. High-throughput somatic mutation profiling in pulmonary sarcomatoid carcinomas using the LungCarta™ Panel: exploring therapeutic targets. Ann Oncol. 2015;26(8):1748–53.

External Resources

• Crossref (DOI)

Lococo F, Gandolfi G, Rossi G, Pinto C, Rapicetta C, Cavazza A, et al. Deep Sequencing Analysis Reveals That KRAS Mutation Is a Marker of Poor Prognosis in Patients with Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma. J Thorac Oncol. 2016;11(8):1282–92.

External Resources

• Crossref (DOI)

Mehrad M, Roy S, LaFramboise WA, Petrosko P, Miller C, Incharoen P, et al. KRAS mutation is predictive of outcome in patients with pulmonary sarcomatoid carcinoma. Histopathology. 2018;73(2):207–14.

External Resources

• Crossref (DOI)

Nagasaka M, Li Y, Sukari A, Ou SI, Al-Hallak MN, Azmi AS. KRAS G12C Game of Thrones, which direct KRAS inhibitor will claim the iron throne? Cancer Treat Rev. 2020;84:101974.

External Resources

• Crossref (DOI)

Yang Z, Xu J, Li R, Gao Y, He J. PD-L1 and CD47 co-expression in pulmonary sarcomatoid carcinoma: a predictor of poor prognosis and potential targets of future combined immunotherapy. J Cancer Res Clin Oncol. 2019;145(12):3055–65.

External Resources

• Crossref (DOI)

Naito M, Tamiya A, Takeda M, Taniguchi Y, Saijo N, Naoki Y, et al. A High PD-L1 Expression in Pulmonary Pleomorphic Carcinoma Correlates with Parietal-Pleural Invasion and Might Predict a Poor Prognosis. Intern Med. 2019;58(7):921–7.

External Resources

• Crossref (DOI)

Vieira T, Antoine M, Hamard C, Fallet V, Duruisseaux M, Rabbe N, et al. A szarkomatoid tüdőrákok magas programozott halál ligand-1 (PD-L1) szintet és erős immunsejtes infiltrációt mutatnak TCD3 sejtek és makrofágok által. Lung Cancer. 2016;98:51-8.

Külső források

• Crossref (DOI)

Chan AWH, Tong JHM, Kwan JSH, Chow C, Chung LY, Chau SL, et al. A programozott sejthalál ligand-1 expressziójának értékelése 4 diagnosztikai teszttel és klinikopatológiai korrelációja a sebészileg reszekált nem kissejtes tüdőrák nagy kohorszában. Mod Pathol. 2018;31(9):1381-90.

Külső források

• Crossref (DOI)

Steuer CE, Behera M, Liu Y, Fu C, Gillespie TW, Saba NF, et al. Pulmonary Sarcomatoid Carcinoma: An Analysis of the National Cancer Data Base. Clin Lung Cancer. 2017;18(3):286-92.

External Resources

• Crossref (DOI)

Maneenil K, Xue Z, Liu M, Boland J, Wu F, Stoddard SM, et al. Sarcomatoid Carcinoma of the Lung: The Mayo Clinic Experience in 127 Patients. Clin Lung Cancer. 2018;19(3):e323–33.

Matsumoto Y, Miura T, Horiuchi H, Usui K. The Successful Treatment of Pulmonary Pleomorphic Carcinoma with Pembrolizumab: A Case Report. Case Rep Oncol. 2017;10(2):752–7.

External Resources

• Crossref (DOI)

Yorozuya T, Taya T, Yasuda K, Nagano Y, Shioya M, Chiba H, et al. Long-term response with durvalumab after chemoradiotherapy for pulmonary pleomorphic carcinoma: a case report. Thorac Cancer. 2020;11(4):1090–3.

External Resources

• Crossref (DOI)

Senoo S, Ninomiya T, Makimoto G, Nishii K, Kano H, Watanabe H, et al. Rapid and Long-term Response of Pulmonary Pleomorphic Carcinoma to Nivolumab. Intern Med. 2019;58(7):985–9.

Domblides C, Leroy K, Monnet I, Mazières J, Barlesi F, Gounant V, et al. Efficacy of Immune Checkpoint Inhibitors in Lung Sarcomatoid Carcinoma. J Thorac Oncol. 2020.

External Resources

• Crossref (DOI)

Author Contacts

Article / Publication Details

Open Access License / Drug Dosage / Disclaimer

A cikk a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License (CC BY-NC) licenc alatt áll. A kereskedelmi célú felhasználáshoz és terjesztéshez írásos engedély szükséges. Gyógyszeradagolás: A szerzők és a kiadó minden erőfeszítést megtettek annak érdekében, hogy az ebben a szövegben szereplő gyógyszerválasztás és adagolás megfeleljen a megjelenés időpontjában érvényes ajánlásoknak és gyakorlatnak. Tekintettel azonban a folyamatos kutatásokra, a kormányzati előírások változásaira, valamint a gyógyszerterápiával és a gyógyszerreakciókkal kapcsolatos információk folyamatos áramlására, az olvasót arra kérik, hogy ellenőrizze az egyes gyógyszerek betegtájékoztatóját az indikációk és az adagolás esetleges változásai, valamint a hozzáadott figyelmeztetések és óvintézkedések tekintetében. Ez különösen fontos, ha az ajánlott szer új és/vagy ritkán alkalmazott gyógyszer. Jogi nyilatkozat: A jelen kiadványban szereplő kijelentések, vélemények és adatok kizárólag az egyes szerzők és közreműködők, nem pedig a kiadók és a szerkesztő(k) sajátjai. A reklámok és/vagy termékreferenciák megjelenése a kiadványban nem jelent garanciát, jóváhagyást vagy jóváhagyást a reklámozott termékekre vagy szolgáltatásokra, illetve azok hatékonyságára, minőségére vagy biztonságosságára vonatkozóan. A kiadó és a szerkesztő(k) nem vállalnak felelősséget a tartalomban vagy a hirdetésekben hivatkozott ötletekből, módszerekből, utasításokból vagy termékekből eredő személyi vagy vagyoni károkért.