Gének és elhízás: Endocrinología y Nutrición (English Edition)

Bevezetés

Az elhízás egy összetett és multifaktoriális krónikus betegség, amelyet a testzsír túlzott felhalmozódása jellemez. Az elhízás a közegészségügy szempontjából az egyik legjelentősebb endokrin-metabolikus állapotot képviseli, és jelentős számú betegség kiindulópontja, köztük a 2-es típusú diabetes mellitus, a szív- és érrendszeri betegségek, a metabolikus szindróma és a rák egyes típusai.1-6 Emellett a környezeti tényezőknek az elhízás kialakulásában játszott jól ismert hatása ellenére,2 számos tanulmány számolt be a genetikai komponens jelentőségéről ebben az állapotban.7-10 E tekintetben egy nagy metaanalízis adatai azt mutatták, hogy a testtömegindex (BMI) változásainak körülbelül 50-70%-a az egyes alanyokban rejlő genetikai különbségeknek tulajdonítható.11 Ennek alapján jelenleg az elhízásra hajlamosító génekkel rendelkező alanyoknál a környezeti kölcsönhatást tekintik az elhízás fő okának.12 Az elhízás mindössze az esetek 5%-ában monogén változásokra vagy alacsony incidenciájú szindrómákra vezethető vissza.13

Az áttekintés célja az volt, hogy néhány epidemiológiai adatot közöljön, valamint aktualizált áttekintést adjon az emberi elhízás genetikájának jelenlegi ismereteiről, néhány nemrégiben publikált tanulmány eredményeit tárgyalva.

Az elhízás elterjedtsége

Az elhízás elterjedtségének az elmúlt két évtizedben bekövetkezett riasztó, világjárványszerűvé válása – mind az elhízottak számát, mind az elhízás mértékét tekintve – oda vezetett, hogy az Egészségügyi Világszervezet (WHO) “21. századi járványnak” nevezte azt.

Az elhízás a leggyakoribb táplálkozási rendellenesség a fejlett országokban. Becslések szerint világszerte több mint egymilliárd elhízott ember él. Az Egyesült Államokban a felnőtt lakosság 65%-a és a gyermekek 15%-a túlsúlyos, és ami még nagyobb aggodalomra ad okot, hogy e számok csökkenésének tendenciája nem látszik.14

A Nemzetközi Elhízási Munkacsoport (IOFT) szerint Spanyolországban az elhízás gyakoribb, mint az észak-európai országokban, például Svédországban, Dániában, Hollandiában vagy Franciaországban, de kevésbé elterjedt, mint az Egyesült Királyságban vagy az Egyesült Államokban.14 Így az elhízás előfordulását 14,5%-ra becsülik a 25-60 éves spanyol lakosság körében, és jelentősen magasabb a nőknél (15,75%), mint a férfiaknál (13,9%). A spanyol lakosságnak csupán 0,5%-a szenved kóros elhízásban, ami szintén gyakoribb a nők körében. A lakosság 39%-a, a férfiak 45%-a és a nők 32%-a túlsúlyos.14

Másrészt a gyermekek körében az elhízás gyakorisága riasztóan megnőtt mind a fejlett, mind a fejlődő országokban. A spanyol gyermek- és fiatalkorúak (2-24 évesek) körében az ENKID tanulmány (1998-2000) adatai alapján az elhízás és a túlsúlyosság előfordulási arányát 13,9%-ra, illetve 12,4%-ra becsülték.15 Ami a nemet illeti, az elhízás a férfiak körében gyakoribb volt (15,6%), mint a nőknél (12,0%). Dél-Spanyolországban, különösen Granada tartományban a González és munkatársai16 által 977 iskolás gyermekből és serdülőből álló populáción végzett epidemiológiai vizsgálat a lányoknál 23,01%-os, a fiúknál 20,81%-os túlsúlyos előfordulási arányt talált. Az elhízás előfordulási aránya 12,70% volt a lányoknál és 4,98% a fiúknál. Ezenkívül ez a tanulmány a szisztolés artériás hipertónia előfordulási arányát 9%-ra becsülte a fiúknál és 5%-ra a lányoknál. Ezek az értékek jóval magasabbak, mint az ENKID tanulmány által 2000-ben közöltek, így az idő múlásával növekvő tendenciát mutatnak.

Az elhízás kialakulásában potenciálisan szerepet játszó gének

Az elhízás összetett állapot, mivel több gén és a környezet kölcsönhatásából ered.17 Az elhízás etiológiájában szerepet játszó gének közé tartoznak az éhség- és jóllakottsági jelek továbbítására irányuló peptideket kódoló gének, az adipociták növekedésében és differenciálódásában szerepet játszó gének, valamint az energiafelhasználás szabályozásában szerepet játszó gének.18 A humán elhízási térkép hetedik áttekintésében a 2000 októberéig gyűjtött adatok felhasználásával 47 monogén elhízásról, 24 esetben mendeli változásokról és 115 különböző, a poligénes elhízásban való részvételre hajlamos lókuszról számoltak be. Az elhízási térkép tehát azt sugallja, hogy az Y kromoszóma kivételével minden kromoszómán vannak olyan gének, amelyek részt vesznek az elhízás megjelenésében és kialakulásában.19 Ma már kellően szilárd tudományos bizonyítékok állnak rendelkezésre, amelyeket a génekkel és az elhízással kapcsolatban végzett 222 vizsgálat szolgáltatott ahhoz, hogy elmondhassuk: 71 olyan gén van, amely potenciálisan kiváltja az elhízás megjelenését.20 Ezek közül 15 gén szoros kapcsolatban áll a testzsír mennyiségével.21 Ezért természetes, hogy az elhízásnak nem egyetlen típusa létezik, hanem több, hasonló fenotípusú típusa.22

Azt is elfogadják jelenleg, hogy az étvágyszabályozásban szerepet játszó fehérjék kódolásában és szintézisében szerepet játszó gének mutációi felelősek az elhízás kialakulásával járó kóros elváltozásokért.23 Gene mutations which, in turn, have been found to cause monogenic obesity include mutation in leptin gene, leptin receptor (LEPR), carboxypeptidase E, orexigenic agouti protein, the prohormone convertase 1 (involved in the processing of insulin and proopiomelanocortin, POMC), and POMC 6–8 itself.24 Forms of obesity resulting from mutations in the gene encoding for melanocortin receptors 3 and 4 (MC3R and MCR4) have also been reported25 (Table 1).

Another gene widely studied because of its potential implication in the development of obesity at early ages is the FTO gene.26,27 This gene is considered to induce progressive weight gain in subjects in whom it is overexpressed.28 Its expression is usually greater in the hypothalamic areas involved in the feeding process.29 Thus, expression of this gene has been shown to be modified under conditions of acute food deprivation. Wardle et al. showed a close relationship between the sensation of satiety reported by obese subjects and the degree of expression of the gene.30 In this regard, patients carrying two risk alleles had a lower satiety response (Fig. 1).

The number of genes potentially involved in the development of human obesity continues to increase. The most recent review of the obesity gene map, covering up to October 2005, reported that more than 600 genes and chromosomal regions were involved in obesity.8 A már ismertetett szindrómák némelyikével 11 gén és 50 lókusz mutációit hozták közvetlen kapcsolatba.

Másrészt az 1980-as évek óta ismertek egyes emberi gének olyan mutációi, amelyek a kóros elhízási állapotokhoz kapcsolódó pleiotróp hatások, például a klinikai manifesztáció kialakulásáért felelősek.31 Az egyik ilyen állapot a Prader-Willi-szindróma, egy autoszomális domináns rendellenesség. Az ebben a szindrómában szenvedő betegek hetven százalékánál több génben is rendellenesség található, amelyek viszont az apa 15-ös kromoszómáján helyezkednek el.32 Klinikai szempontból ezt a szindrómát gyermekeknél az elhízás, izomhipotónia, mentális retardáció, hipogonadizmus, kriptorchidizmus és alacsony testmagasság, valamint kis kezek és lábak előfordulása jellemzi. Egyes esetekben a szindróma általában nem inzulinfüggő diabetes mellitus, valamint ketogenezis és hiperglikémia jelenlétével társul. Ez a szindróma a diszmorfikus elhízás egyik legelterjedtebb példája az emberben.

Az autoszomális recesszív természetű Alström-Hallgren-szindrómára a neuroszenzoros süketség és a diabetes mellitus előfordulása jellemző, de polydaktília vagy mentális retardáció nélkül. Ebben a szindrómában az elhízás általában kétéves kortól jelentkezik, a testsúly gyakran az életkorra és nemre jellemző normális értékeknél 100%-kal magasabbra nő.33 Egy másik jellegzetes vonás a bőrelváltozások, főként az acanthosis nigricans előfordulása, amely a diabetes mellitus és a kifejezett inzulinrezisztencia krónikus társulásából ered.34

A Cohen-szindróma egy autoszomális recesszív rendellenesség, amelyet a gyermekeknél hipotónia, mentális és pubertáskori retardáció, gótikus szájpadlás, jellegzetes arckifejezés (kiemelkedő metszőfogak, megemelkedett orrgyökér, kis állkapocs) és elhízás jellemez ötéves kortól.35

A Carpenter-szindrómában a betegeknél craniosynostosis, exophthalmus, syndactylia, brachymesophalancia és gótikus szájpadlás alakul ki.36

Végül a Bardet-Bield-szindróma, amely autoszomális recesszív rendellenességként öröklődik, négy különböző változata ismert az érintett génektől függően. A mutáns gének közé tartozik a 11. kromoszómán található BBS1, a 16. kromoszómán található BBS2, a 3. kromoszómán található BBS3 és a 15. kromoszómán található BBS4.37 Az érintett géneknek ez az egyedi kromoszómális eloszlása magyarázza a szindróma fenotípusos variabilitását. Klinikailag a gyermekbetegeknél retinitis pigmentosa, mentális retardáció, hipogonadizmus és néhány ujjrendellenesség jelentkezik, amelyekről Mykytyn és munkatársai számoltak be.38 Az érintett gének közül számos gén és e gének környezetükkel való kölcsönhatása vezethet az elhízás fenotípusos kifejeződéséhez.

Következtetések

A jelenleg rendelkezésre álló vizsgálatok és adatok egyértelműen bizonyítják a genetikai komponens jelentőségét és részvételét az elhízás kialakulásában. Meg kell azonban jegyezni, hogy az elhízott fenotípus kialakulásához vezető genetikai változások a környezeti tényezőkkel való kölcsönhatásuk eredményeként általában túlexpresszálódnak. A genetikai komponenssel rendelkező elhízási állapotok jövőbeli kezelése ezért szükségszerűen magában foglalja majd a táplálékfelvételben és az anyagcsere-folyamatokban részt vevő gének ellenőrzését. Mindenesetre ma már nyilvánvaló az állapot összetettsége és az elhízás etiológiájának és valószínűsíthető genetikai természetének további kutatására van szükség.

Érdekütközések

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek érdekellentétek.

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek érdekütközések.